试想，一款具有颠覆性功效的ADC诞生，会由怎样的技术革新所推定，究竟是更高毒性的有效载荷，还是更新型、适用范围更广、更多类型的靶向载体，抑或是更具创新意义的连接子技术？
这对于不同专注领域的企业而言，答案或许有所不同。
但可以确认的是，尽管根据癌细胞类型选择最佳目标特异性抗体和有效载荷非常重要，但合适的Linker才是成功ADC的重要支柱。
而设计一款合适的linker，在蛋白质工程和药物传递系统中是一个复杂的过程，不仅需要考虑多个因素以确保linker的功能性和稳定性，并且在工艺生产方面同样需要考虑多种要素。
所谓linker，是ADC设计中必不可少的组件，是连接抗体和有效载荷的化学桥梁，其核心作用归根到底只有一点，即“确保偶联药物在血液循环中保持稳定，并在肿瘤细胞内化时有效地释放有效载荷”。
最佳稳定性：在保证血液循环过程中保持足够稳定，却又能在肿瘤细胞内或附近时能快速释放活性payloads。
高释放性：偶联药物到达靶肿瘤组织时，linker需要具有被快速裂解并释放毒性分子的能力。
高水溶性：疏水性连接基团和疏水性payloads通常会促进ADC小分子的聚集，从而引起免疫原性。
这种无法量化，需要根据不同设计需求，当稳则稳，当断则断才是linker发展的困难所在。
不过，在某些情况和有效载荷下，不可裂解的linker也同样会成为理想之选。比如免疫刺激剂和免疫调节剂等非细胞毒性药物作为有效载荷时，其主要附着在肿瘤或组织靶向抗体上，通过非可分解连接体。使用不可裂解连接体可将免疫反应定位在肿瘤或组织部位，防止有效载荷散失并引发大范围炎症或免疫抑制。
化学可裂解型linker作为早期ADC疗法广泛使用的技术类型，推动了偶联药物领域的快速发展，根据其不同类型，可以分为酸裂解型linker、还原条件下裂解型linker与外源刺激裂解型linker三类。
1. 酸裂解型linker
之后，陆续还有Besponsa与Trodelvy等多款新药获批上市，但随着对该技术的研究与应用的广泛，酸裂解linker稳定性不足的局限性逐渐体现，最终导致其在ADC中应用中逐渐没落。
3. 外源刺激可裂解型linker
表1. 上市ADC linker分类详情
linker类型 | 批准年份 | 商标名 | 原研公司 | 靶标 | 有效载荷 | 适应症 |
- | 2020 | Akalux | Rakuten Medica | EGFR | IRDye700DX | 头颈癌 |
不可裂型 | 2013 | Kadcyla | Genentech,Roche | HER2 | DM1 | 转移性乳腺癌 |
2020 | Blenrep | GlaxoSmithKline (GSK) | BCMA | MMAF | 多发性骨髓瘤 | |
化学可裂型 | 2000(2017) | Mylotarg | Pfizer/Wyeth | CD33 | N-乙酰卡奇霉素 | 急性髓性白血病 |
2017 | Besponsa | Pfizer/Wyeth | CD22 | N-乙酰卡奇霉素 | 急性淋巴母细胞性、白血病 | |
2020 | Trodelvy | ImmunoMedics | TROP2 | SN-38 | 转移性膀胱癌、转移性乳腺癌 | |
2022 | Elahere | ImmunoGen | FRa | DM4 | 卵巢癌 | |
酶可裂解型 | 2018 | Lumoxit | AstraZeneca | CD22 | PE38 | 毛细胞白血病 |
2019 | Poivy | Genentech,Roche | CD79-b | MMAE | 弥漫大B细胞淋巴瘤 | |
2019 | Padcev | Astellas/Seatte Genetics | Nectin-4 | MMAE | 转移性尿路上皮癌 | |
2021 | Zynlonta | ADC Therapeutics | CD19 | PBD | B细胞淋巴瘤 | |
2021 | Aidix | RemeGen(荣昌生物) | HER2 | MMAE | 尿路上皮癌、转移性胃癌 | |
2021 | Tivdak | Genmab/Seagen | TF | MMAE | 转移性膀胱癌 | |
2011 | Adcetris | Seattle GeneticsMilennium/Takeda | CD30 | MMAE | 细胞淋巴瘤、霍奇金病、蕈样真菌病 | |
2019 | Enhertu | AstraZeneca/DaiichSankyo | HER2 | 喜树碱衍生物 | 转移性乳腺癌、转移性胃癌 |
目前，该药已在美国获得了七项适应症批准，自2011年在美国首次获批以来，已有超过55,000名患者接受了治疗，而在全球范围内则有超过140,000名患者接受了治疗。
图注：Adcetris结构示意图
图片来源： 爱医时空
DS-8201a能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，并显示出很高的治疗效果。在转移性HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，DS-8201a成功地与T-DM1进行了比较，并最终于2019年12月底获得FDA批准。
图注：Enhertu结构示意图
图片来源： 爱医时空
图注：SHR-A1811的结构
图片来源：爱医肺时空
综合来看，不同类型的linker对比之下，可裂解型linker因其更广阔的应用场景占据了目前欧联药物的主流，而在可裂解型linker范围内，酶可裂解型linker因其旁观者效应可进一步提高对肿瘤细胞杀伤力的重要性，已经成为了目前大多数偶联药物的首选技术类型，这一点在以上市ADC产品的酶裂解linker占比情况中也得到充分验证。
小结
来源 | 博药（药智网获取授权转载）
撰稿 | 头孢
责任编辑 | 八角
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