近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院赖红昌课题组联合上海市免疫学研究所李斌课题组在The Journal of Clinical Investigation杂志在线（In-Press Preview）发表了题为Progranulin-dependent repair function of Regulatory T cells drive bone fracture healing的研究论文。该研究揭示了CCL1招募而来的“骨损伤响应型“Treg细胞亚群 - CCR8+ Treg细胞，通过分泌颗粒蛋白前体（Progranulin，PGRN，Grn）调节骨骼干细胞功能进而促进骨损伤修复。骨损伤局部产生的CCL1将外周的CCR8+ Treg细胞招募到损伤部位。CCR8+ Treg细胞通过分泌PGRN促进骨骼干细胞（SSCs）的聚集、成骨分化，进而推动骨损伤后修复。缺失PGRN的Treg细胞不会出现比例数量以及免疫抑制功能的改变，但丧失了对骨损伤的响应能力以及促进骨修复的功能。
骨折后，损伤部位往往会引发免炎症反应，这一过程是骨骼干细胞聚集、活化并发挥成骨功能的关键前提。探索骨骼干细胞受到的免疫调控机制，有望发现促进骨修复再生的新靶点。调节性T细胞（Treg细胞）作为一类免疫调节细胞，发挥重要的免疫抑制功能，维持免疫平衡。近年来研究表明，Treg细胞在组织修复过程中扮演着重要角色。骨折患者损伤部位Treg细胞比例明显增加，而其比例下降与骨折不愈合密切相关。此外，Treg细胞与骨质疏松的发生发展也有密切关联。然而，目前对Treg细胞在骨修复再生过程中的具体作用，尤其是否直接调控骨组织内的骨骼干细胞，尚不清楚。
本研究通过综合分析小鼠骨损伤部位的Treg细胞的多组学测序数据以及骨折患者，骨折不愈合患者的骨髓单细胞测序数据，结合流式细胞术，发现了一群具有骨损伤响应效应的Treg细胞亚群。该亚群呈现出特殊的骨修复特征：在骨损伤部位高度聚集，高度活化，高表达组织修复特征分子，高表达CCR8，促进骨骼干细胞的成骨向分化。
我们发现骨损伤部位高表达趋化因子CCL1，能够招募CCR8+ Treg细胞聚集在骨损伤部位。阻断CCL1与CCR8的结合会明显降低骨损伤部位CCR8+ Treg细胞的数量和比例，进而影响骨骼干细胞的比例以及骨损伤处的愈合。
进一步的，我们发现该群CCR8+ Treg细胞在骨损伤部位通过高表达progranulin发挥促进骨骼干细胞成骨向分化的功能。通过使用progranulin敲除小鼠以及Treg细胞回输实验，我们发现缺失progranulin不会改变骨髓以及脾脏内总的Treg细胞和CCR8+ Treg细胞的比例、数量及其免疫抑制功能，但会抑制其发挥调控骨骼干细胞的功能以及促进骨修复的作用。进一步结合ATAC测序，双荧光素酶报告实验，Chip测序数据，我们发现Treg细胞高表达progranulin受到转录因子BATF的调控。BATF能够通过与grn基因启动子结合，增强progranulin的转录活性，进而促进其表达。此外，这一过程能够受到CCL1的调控。
图文摘要：骨损伤部位，CCR8+Treg细胞由CCL1招募而来，并通过释放PGRN促进骨骼干细胞成骨向分化，进而促进骨损伤后愈合。
上海市交通大学医学院附属第九人民医院赖红昌课题组陈睿莹，张晓梦为本文的共同第一作者，史俊宇副研究员，赖红昌教授，上海市免疫学研究所李斌教授课题组与北大深圳医院王庆文课题组联合培养博士后成浩为本文的共同通讯作者。该工作得到了李斌教授，王庆文教授，厦门大学毛开睿教授，上海科技大学李扬扬教授，上海免疫治疗创新研究院董菡教授，浙江大学吴梦瑞教授等的大力支持。
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