AI助力“挖酶”，能否突破寡头垄断？

中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉

酶，素来被认为是生物制造领域的“芯片”技术，可以保证相关化学反应在极为温和的条件下也能高效进行，催化反应的速率往往可以提升几千倍到上亿倍。

中国工程院院士谭天伟表示，生物制造核心是高效的生物催化剂，即酶和菌种，而我国在上述两类生物制造核心催化剂方面的自主率仍然不足。

虽然酶制剂行业自身仅有百亿美元的市场规模，但其具有数十倍甚至上百倍的下游市场放大效应，投射到产业下游会呈指数级放大。某种程度上说，谁掌握了合成生物酶工程技术，谁就掌握了生物制造产业的核心；如不能掌控，在未来产业迭代中难免会被“卡脖子”。

利用酶、改造酶不是一件容易的事。人工智能技术的飞速发展，给了人工造酶一个新的可能。在AI蛋白质结构预测的浪潮下，人工设计蛋白质技术也得到了飞速的发展，现在，人类已经实现了利用AI从头设计出全新的酶。

酶的广阔应用空间

工业酶制剂是酶经过加工复配后的具有催化功能的生物制品，主要用于催化不同应用场景下的各种化学反应。目前全球已报道发现的酶类有3000多种，实现规模化生产的酶制剂有60多种。我国酶制剂产业经过50多年的长足发展，已进入世界酶制剂生产的大国行列，目前已实现规模化生产的酶制剂达到30种左右。

1894年，日本化学家高峰让吉从曲料（米曲霉）中分离出淀粉酶，并实现了首个微生物酶制剂的工业化生产，开启了酶制剂生产和应用的时代。之后，德、美、法等国先后把胰酶、木瓜酶、淀粉酶等应用于制革、啤酒和纺织工业。

20世纪50年代前，酶制剂工业发展缓慢。直到60年代后，抗生素深层发酵技术和菌株选育技术的进步，带动了微生物酶制剂工业的快速发展。一种能够完全将淀粉分解为葡萄糖的酶——葡萄糖淀粉酶被首次推出，迎来了酶制剂工业的大发展。

20世纪末期以来，随着生物技术的发展，酶制剂开发和应用得到了更为广泛的关注。工业酶制剂具有催化效率高、专一性好、反应条件温和、能耗低、化学污染较少等特点，在工业制造中可减少原料和能源的消耗，降低废弃物的排放，具有绿色制造和可持续发展的典型特征。因此，其应用范围不断扩大，被广泛应用于洗涤、纺织、饲料、食品、果汁加工、乳制品、皮革、造纸、医药、化工等行业，并且应用技术水平也不断提高。

在我国，酶制剂应用最广的行业就是食品工业。食用酶制剂的应用可以达到80%，排在世界首位。目前中国已批准使用于食品工业的酶制剂达50多种。比如淀粉的深加工，将α-淀粉酶、糖化酶和葡萄糖异构酶顺序作用于淀粉，就可以生产出蔗糖的替代品——高果糖浆。

酶制剂在动物饲料领域同样作用巨大。2020年我国饲料全面禁止添加抗生素后，很多抗生素都由酶替代，对饲用酶制剂的需求也明显增多。用木聚糖酶、植酸酶、葡萄糖氧化酶等处理过的饲料，不仅能提高饲料营养价值，还能起到抗病、防病的效果。

在纺织行业中也会应用到酶制剂，比如棉和合成纤维等织物的经纱在织造前大都先经过浆纱处理，浆料在染制过程中会影响织物的湿润性，并阻碍化学品对纤维的接触，因此织物要进行退浆。与使用酸碱退浆的传统工艺相比，采用淀粉酶进行退浆，可以改性漂白，使织物更加柔软。

根据相关统计数据，2023年全球酶制剂市场规模约128亿美元，预计2028年可达到178亿美元。

高效的工业酶制剂并不易得

想要获得合成某种化学品所需的酶并不容易，因为这不仅需要在自然界找到合适的酶，还需要对酶进行“人工改造”。

直接从环境样本中筛选与鉴定新酶是重要的酶发掘手段之一。比如20世纪70年代，科学家们从热泉中筛选到耐高温的DNA聚合酶，成为现代生命科学研究不可或缺的PCR技术的基础。

虽然天然酶资源丰富，但它们能催化的反应与工业上的需求仍存在差距。为了满足生物制造业的高效能、高强度、操作柔性的要求，工业酶应具有优异的酸碱、温度、离子强度、有机溶剂及底物耐受性能，能够在较宽的过程参数下发挥催化作用。但天然酶往往存在一些固有缺点，如活性不足、稳定性差、选择性不高和底物适应性有限，限制了它们在实际应用中的潜力。

>> 天然酶在自然界中随处可见。图为2024年10月11日，参观者在世界农业科技博览会现场了解无土水培技术。新华社记者 张晨霖/摄

而且，工业生产的目标通常是人造化学品。酶赛生物董事长黄勇开表示：“举个例子，像材料行业、药物行业有很多新化学品发明。之所以用上‘新’这个字眼，意味着我们人类现在用的材料和药物都是近100年来化学家的发明。这句话你反过来理解，就是说在 100 多年前，自然界中并没有出现过这些化学品。哪怕自然界中有再多的酶，要这些酶去处理这种人造化学品的合成，是近乎于不可能的。”

为此，科学家们发展了酶工程技术，将酶分子进行改造与重新设计，从而改善酶的性能，使其能够用于工业环境，酶定向进化技术为改造酶的性能提供了可行的途径，使得设计和优化出来的酶可以满足特定的应用需求，从而释放酶在合成生物产业中的最大潜力。

定向进化在众多酶的改造上取得了重大成功，例如，重要的降血糖药物——西格列汀，就是由人工改造的酶所合成。

酶制剂研发的难点主要体现在以下几方面。

酶的结构与功能具有易变性。多数酶需要温和的条件来确保高效的催化效能，当超出适宜的温度和酸碱度范围后，酶的活性会显著下降。一些分子也可以影响酶的活性，如酶抑制剂能降低酶的活性，而酶激活剂能提高酶的活性。酶是脆弱的，被加热或与化学变性剂接触时，酶原有的结构被打乱，活性也随之丧失。如何通过分子生物学的方法提升目标酶的酶学性质，比如耐温性能、耐酸碱性能等，还需要再做一些研究工作。

根据不同的酶学性质，把降解同一种底物的不同来源和性质的酶组合搭配起来，可能比使用单一酶的作用效果会更好。如何将目前所用的这些酶进行更加有效的组合，才能使效果更加明显，带给整个行业更多的价值，这也需要对酶学性质进行更清楚的研究，不同酶之间的作用关系也要进一步进行研究。另外，针对不同的原料，还要建立相应的数据库。

AI助力精准“挖酶”

传统酶改造方法包括定向进化和理性设计，是一种由实验驱动的酶改造策略，已经大量应用于酶工程，不过由于蛋白质序列空间的尺寸巨大，酶分子的改造需要进行大量的计算或开展实验筛选工作。想要实现高效的酶分子改造，提高酶分子进化高度，还需引入更为先进的技术来指导改造过程。

随着测序、高通量筛选方法、蛋白质数据库和人工智能的发展，数据驱动的酶工程有望应对这些挑战。

人工智能辅助酶工程有两大目标，即酶功能预测和酶分子改造。目前，基于机器学习并采用公开数据集，已成功解决蛋白质的溶解度预测、功能预测、稳定性预测和结构预测等预测类问题。

在公开的蛋白质数据库中，已经有数百万条蛋白质序列、数十万个蛋白质结构、数千万个生物物理值以及数百个带注释的催化机制，并且数据还在持续丰富，为人工智能指导的酶工程中机器学习算法奠定了坚实的数据基础。

“AI 辅助‘精确’酶工程设计的核心在于高质量的数据集。基于典型工业酶的高通量活性测试，获得私有数据集，结合深度学习模型，以实现酶工程设计的标准化和精确化。”清华大学教授、聚树生物科学创始人张翀表示。

尽管利用公开数据集，机器学习方法已成功解决酶功能预测类问题，然而这些研究并不涉及酶分子改造。两者之间的共同点是依赖数据构建预测模型，获得蛋白质编码结果与功能之间的映射关系，但是功能预测只需要依据预测模型给出预测结果，而酶分子改造需要依据预测模型挑选优良突变体作为下一步的实验验证对象。

除此之外，AI的作用远不止于此。未来，发酵条件的研究控制、生产的控制、不同酶制剂之间的组合搭配，或许都可以借助AI的力量来实现，让酶制剂的作用效率更高。随着计算能力和实验技术的进步，人工智能在酶分子改造方面的应用会越来越完善，并且随着序列－性能对数据的不断增长，具备高泛化能力和准确预测性能的神经网络模型将是降低酶分子进化成本、缩短实验周期、提高酶分子进化高度的重要手段。

能否“弯道超车”打破寡头垄断？

从市场格局来看，目前我国工业酶市场仍呈现两极分化态势。

高端市场主要被国际巨头所占据。这个市场进入门槛高，内部竞争温和，与下游议价能力强，是一片蓝海。而低端市场主要是众多国产企业激烈竞争，进入门槛低、产品同质化严重，与下游议价能力弱，是一片红海。

高技术壁垒造成了全球工业酶制剂产业市场的寡头垄断局面，市场资源高度集中。其中，诺维信和杜邦合计占据约70%的市场份额，德国AB和帝斯曼也拥有较强的市场竞争力。

在“十二五”初期，我国酶制剂市场份额在全球的比重不足10%。如今，我国已经进入全球酶制剂生产大国行列，产量大幅提升，但在性能方面仍与世界水平存在一定差距。在总体应用方向上，我国和全球酶制剂应用基本一致，食品工业和洗涤有绝对优势，而在生物医药、精细化工领域又与国外有显著差距。

以医疗酶制剂为例，国外医疗用酶的生产成本在销售额的30%-35%，研发投入占销售额的10%；而国内生产成本高达70%-80%，但研发投入占销售额平均不足1%，这导致国内自产的酶制剂不仅技术落后、生产效率低下，产品也较为低端。

可见，从酶制剂的性能水平上来看，我国从产酶大国到产酶强国还有很长的路要走，许多农产品加工环节需涉及的关键酶制剂仍依赖进口，食品酶和工业洗涤酶等领域目前也仍以国外品牌为主，进口替代市场空间仍然较大。未来我国从酶制剂生产大国向强国迈进，还需要拥有更多自主知识产权的创新成果。

不过，可喜的是，随着国内生物酶研究的发展、酶制剂生产技术的提高，国内酶制剂企业正逐步形成自主研发能力，在一些领域实现了技术突破和国产替代。特别是饲用酶制剂，已基本实现国产化，产品质量已达到或超过发达国家水平，在国内市场已基本替代价格昂贵的进口产品。

目前，在酶制剂领域产、学、研、用全链条中，我国已经有不少成熟的机构和企业获得一些成绩。

例如，为了构建整体化酶资源体系，实现酶资源的分析、评价和利用，中国科学院战略生物资源专项支持了多个研究所，共同联合建立了覆盖上千种不同工业反应的酶库，迄今已支持了数十家行业龙头和新兴科技企业的技术升级与产业发展，为我国酶资源产业化变革升级提供了重要战略支撑。

中国工程院院士、中国农业科学院饲料研究所研究员姚斌团队建立了完整的饲用酶基础研究和产品开发技术平台，解决了饲用酶性能、成本、知识产权和可持续研发等瓶颈问题。团队一直致力于加快实现饲用酶相关技术和成果的产业化，2021年，“耐热植酸酶发酵生产技术”赋权成果转让给美国的一家公司，开创了牧医所首次技术转让国外的先例。

中国科学院天津工业生物技术研究所研究员江会锋带领的新酶设计团队，则是在深度学习扩散模型的框架下，通过解析P450酶黄酮6位羟化酶的口袋设计原则，开发了基于扩散模型和口袋设计原则的P450酶从头设计方法P450Diffusion。该研究剖析了P450酶进化过程中新功能的起源机制，提出了P450酶底物结合的“三点固定原则”，并通过P450Diffusion生成了比自然界P450酶活性更好、稳定性更高的新酶。相较于天然黄酮6位羟化酶，新酶的催化能力提升了1.3-3.5倍。

企业层面，由君联资本、博远资本联合领投的惠利生物致力于合成生物反应核心酶元件的计算设计，是少数具有核心技术、规模量产、商业化闭环综合能力的生物制造企业。公司的核心技术平台——酶计算设计平台，是一个标准化、自动化、通用性的人工智能工业酶计算设计平台，用计算技术及数据推动生物制造的高效能、高强度、柔性化发展，通过计算设计技术，大幅优化筛选效率，高效实现酶功能改造，变革性地推动绿色生物制造的发展。

此外，还有致力于酶的挖掘、工程化改造，以及以生物催化技术的酶赛生物，提供了从概念构思到产品落地的“端到端”的整体生物催化解决方案。其两大底层技术平台BioEngine酶定向进化平台和BioNavigator酶虚拟技术平台，实现了酶工程的虚拟计算与进化，并结合湿实验和干实验的方法，不断帮助酶赛丰富不同的酶库以及积累高质量数据，加速商业化进程。

10月16日，酶改造企业镁孚泰生物与生物制造企业丽合智造生物宣布达成战略合作，双方将依托各自在酶技术研发及应用方面的深厚积累，共同推动合成生物技术的发展，并为客户带来更高效的酶定制解决方案。丽合智造生物成立于2021年，致力于通过大数据与人工智能技术推动合成生物学的发展，自主研发的LifeGenius系统，实现了从初始化合物到目标化合物的高效转化路径设计；镁孚泰生物成立于2023年，是IVD企业翌圣生物的全资子公司，专注于酶改造定制化服务，通过公司核心技术ZymeEditor™创新型酶进化平台，可以大幅度提升酶改造的成功率，满足不同酶种的多样化需求（如活性，稳定性，选择性、耐受性等）。

尽管有不少企业和科研院校入局，但必须承认的是，目前我国酶制剂领域和全球头部企业尚有不小的差距，国内酶制剂的市场份额主要还是被国外品牌所把持。

在AI的帮助下，虽然新酶制剂的研发速度大幅提高，研发成本可以下降，和国际头部企业的距离得以快速拉近。但酶的工程化改造和相关制造工艺的优化并非独立进行的，它们之间相互影响、相互促进，不能一蹴而就，要想完成国产替代，还需要更多企业投身其中。

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