严道全译｜狼疮性心肌炎：当前诊断方法及实践（重磅综述）

狼疮性心肌炎（lupus myocarditis，LM）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种可能致命的临床表现，发生在5%～10%的患者中。临床表现可能从无明确原因的心动过速到暴发性心力衰竭不等。由于没有特异性的临床或影像学诊断方法，因此，对于可能出现LM的患者，采取合理且实用的诊断方法至关重要。《Rheumatology》杂志发表的重磅综述《Lupus myocarditis: review of current diagnostic modalities and their application in clinical practice》阐述了狼疮性心肌炎的当前诊断方法及其在临床实践中的应用，值得各位同道学习参考。

狼疮性心肌炎（lupus myocarditis，LM）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种可能致命的临床表现，发生在5%～10%的患者中。临床表现可能从无明确原因的心动过速到暴发性心力衰竭不等。由于没有特异性的临床或影像学诊断方法，因此，对于可能出现LM的患者，采取合理且实用的诊断方法至关重要。心肌损伤标志物（包括肌钙蛋白I和肌酸激酶）可能不升高，但这并不排除LM的诊断。心电图检查结果虽无特异性，但对于排除其他导致充血性心力衰竭的原因（如急性冠状动脉综合征或传导阻滞）仍然至关重要。超声心动图检查方法，包括室壁运动异常和斑点追踪超声心动图，可显示左心室的局部和/或整体功能障碍，且比传统超声心动图更敏感，尤其是在LM的早期阶段。心脏磁共振成像（CMR）被认为是心肌炎的首选无创诊断方法。尽管CMR比超声心动图更敏感和更具特异性，但也存在一定的局限性，包括在病情严重和难以合作的患者中不容易实施、肾功能损害（如狼疮性肾炎）时使用钆对比剂的禁忌症。超声心动图和CMR均可检测到亚临床心肌功能障碍和/或损伤，但其临床意义尚不确定。考虑到这些挑战，风湿病学专家和心脏病学专家结合患者的临床背景对诊断试验结果进行解读，对于确保LM的准确早期诊断至关重要。

一、引言

系统性红斑狼疮（SLE）中的心肌受累很常见，其病因广泛，包括血管性、免疫性和感染性原因（表1）。免疫介导的LM是SLE的一种罕见但可能致命的临床表现，据报道其死亡率高达20%。在本综述中，我们旨在强调LM的临床表现，特别是可用于协助临床医生诊断LM的诊断方法。我们强调了各种诊断方法在临床实践中的局限性以及优势。

二、狼疮性心肌炎（LM）的临床表现

三、狼疮性心肌炎的诊断方法

目前，尚无特异性的临床特征或成像技术可用于LM的诊断。因此，诊断通常基于无法解释的心肌功能障碍或心律失常，并结合无创性检查，包括心肌损伤标志物以及心脏成像显示的心肌损伤和功能障碍的证据。

1.心电图（ECG）

LM患者常见非特异性ECG异常，检出率高达70%。最常检测到的是窦性心动过速（75%）和非特异性ST段及T波异常（70%）。心律失常（20%的患者）包括室性期前收缩、心房颤动和室性心动过速。ECG对于识别心肌功能障碍的其他病因仍然很重要，包括心肌梗死、高血压性心脏病以及可能的氯喹相关心肌病。在病程较长和/或存在其他心血管危险因素的患者中，应特别考虑这些病因。

2.免疫标志物

目前对SLE心肌损伤的免疫发病机制的认识主要基于有限的免疫组织化学研究。组织损伤与免疫复合物沉积与补体级联反应的激活以及随后的内皮细胞激活有关，这与SLE患者其他器官病变的相似。尽管免疫复合物起着重要作用，但LM患者中的循环自身抗体[ANA, anti-dsDNA and anti-Smith (anti-Sm)]的流行率与普通SLE人群的流行率并无不同。一个例外是抗Ro/SSA抗体，据报道，LM患者中的抗Ro/SSA抗体阳性率高达69%，而其他SLE患者中的阳性率为40%。抗Ro/SSA抗体还预示着CMR上出现钆延迟强化（LGE），代表心肌纤维化和/或坏死。这一发现表明，成人心肌的损伤机制与新生儿抗Ro/SSA相关心脏传导阻滞患者相似。

抗磷脂（aPL）抗体与一系列心脏病变相关。与aPL抗体相关的动脉粥样硬化斑块破裂或冠状动脉血栓栓塞可能在典型冠脉分布区域出现心肌梗死的临床和/或影像学特征。在冠状动脉未受累的情况下，微血管阻塞与超声心动图上显示的左心室收缩或舒张功能障碍有关。这些相对非特异性的变化无法准确区分微血管阻塞与炎症性心肌炎，需要进行CMR，并且通常需要组织学证实血栓形成和微梗死。SLE心肌受累患者中存在aPL抗体或抗磷脂综合征（APS）应提醒临床医生注意血栓形成介导的心肌坏死的可能性，此时更需要抗凝治疗而非免疫抑制治疗。

除了免疫复合物沉积外，不同的细胞因子还与SLE不同表型的表达相关。细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-18）与缺血性和扩张型心肌病中的心肌损伤有关，并加重病毒性心肌炎的进展[30–32]。有限的研究评估了LM中细胞因子途径。在一项通过CMR组织特征识别心肌损伤的研究中，与无心肌炎症和/或纤维化CMR证据的患者相比，有心肌炎症和/或纤维化CMR证据的患者血清中IL-18和IL-1受体拮抗剂的水平显著更高。尽管这对于理解疾病的发病机制具有指导意义，但在临床实践中，细胞因子水平作为LM患者诊断检查的潜在生物标志物的效用仍然有限。

3.心肌细胞损伤的生物标志物

在LM患者中，肌钙蛋白是比肌酸激酶更敏感的心肌损伤标志物（分别升高70%和50%），但两者都缺乏特异性，且正常水平也不能排除LM的诊断。同样，脑钠肽水平升高作为心肌功能障碍的一种非特异性标志物也可能在LM中被检测到。在无症状的SLE患者中也可检测到高敏肌钙蛋白，且与CMR显示的亚临床心肌炎证据相关。然而，这些水平很少超过临床相关阈值。

4.心内膜心肌活检（EMB）

EMB仍被视为心肌炎诊断的金标准。尽管具有有创性，但EMB是一种低风险操作，操作量和操作者的专业技能是EMB风险的重要决定因素。

LM在光学显微镜下的组织学表现无特异性，类似于病毒性心肌炎。可见斑片状、局灶性血管周围和间质单核细胞（淋巴细胞（CD3或CD8）、浆细胞、巨噬细胞）浸润，并伴有水肿。心肌细胞损伤逐渐加重，出现坏死，同时伴有心肌变性、纤维化和瘢痕形成。一项免疫荧光抗体研究表明，SLE患者（尸检）心肌血管中免疫反应物（IgG）呈颗粒状阳性染色，而没有临床或光学显微镜下LM的证据。免疫球蛋白和补体沉积与SLE中其他器官病变的表现相似，与活动性SLE相关。这些发现支持免疫复合物沉积在LM中的核心作用，可能是其发病的初始步骤。

很少有研究专门评估EMB在LM中的诊断作用。大多数建议都是基于非LM的研究和报告，这限制了这些建议在SLE中的应用。美国、欧洲和日本心脏病学会最近的一份立场声明承认，EMB在结缔组织疾病（包括SLE）中很少使用。其主要益处是排除其他诊断，包括抗磷脂抗体相关的微血管血栓形成、氯喹相关心脏毒性和病毒性心肌炎。

5.影像学

鉴于EMB在开展方面及在LM方面存在局限性，近期已聚焦于无创性诊断手段的应用。在检测SLE患者的临床及亚临床心肌受累中，影像学方法，包括超声心动图、CMR和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）均得到应用。

5.1超声心动图

超声心动图常用于支持LM的诊断。尽管一些患者可能表现出明显的左心室功能障碍，但高达25%的患者左心室射血分数（LVEF）相对正常（>50%）。在症状初现时，左心室通常不扩张（60%）。50%的患者会出现心包受累，而高达90%的患者可能出现舒张功能不全。考虑到更严重的左心室收缩功能障碍（LVEF<35%）与不良结局相关，因此在LM患者中早期发现轻微的左心室收缩和/或舒张功能障碍至关重要。

80%～100%的LM患者存在非冠脉分布区域的局部室壁运动异常（RWMAs）。以16段法为例，左心室划分为16个节段（不包括心尖部；图1），将局部左心室功能划分为正常（评分1）、运动减弱（评分2）、无运动（评分3）、反常运动（矛盾性收缩运动；评分4）和室壁瘤（舒张期变形；评分5）。单个患者的室壁运动评分指数（WMSI）是通过将评分总和除以可见的节段数得出，评分为1表示正常。LM中RWMAs和舒张功能不全的频繁发生，强调了将这些参数纳入超声心动图评估的重要性。

5.2应变分析：组织多普勒评估心肌应变和斑点追踪超声心动图

应变分析（评估心肌组织的变形、伸长或短缩）是评估心肌功能的敏感指标，可在左心室射血分数（LVEF）正常的情况下检测到早期左心室功能障碍。斑点追踪超声心动图（STE）评估心肌应变是通过追踪整个心动周期中不同心肌节段的回声斑点的空间运动。在特定帧率下斑点的相对运动代表局部组织应变。这反映了心肌组织在局部（节段应变；图2）和整体[整体纵向应变（GLS）；图3）上的变形。STE不受牵拉或角度依赖性的影响，这比基于组织多普勒的应变评估更具有优势。STE可检测到所有三层心肌中的多向功能障碍，不同疾病过程和阶段有不同的受累模式。在非LM中，当整体纵向应变（GLS）的临界值为-15.1%时，其诊断心肌炎的灵敏度为78%，特异性为93%。在一组临床确诊的LM患者中，整体纵向应变（STE）与整体（LVEF）和局部左心室功能（WMSI）相关。在LVEF正常（≥50%）的患者中，与对照组相比，整体纵向应变、WMSI和舒张功能参数均显著受损，这表明这些参数是心肌功能障碍的更早、更敏感的标志物。

然而，应变受损不仅限于临床确诊的LM患者。与健康对照组相比，SLE患者的整体纵向应变受损，而在狼疮活动度较高的患者中，这种受损更为严重，尽管这些患者并未伴有心血管症状。在病程较长（13±9年）的患者中，年龄和整体纵向应变受损与心血管事件风险增加相关。这些发现与LUMINA队列的研究报告一致，强调了SLE患者心血管风险干预的重要性。

5.3心脏磁共振成像（CMR）

目前，CMR被推荐为诊断心肌炎的首选无创检查方法，可通过所谓的组织特征识别来确定心肌损伤的不同阶段]。T2加权信号增高反映了急性期改变、主要为细胞内水肿，而早期钆增强比率（EGER）增加则代表充血，与伴或不伴毛细血管渗漏的炎症相关。细胞坏死和/或纤维化以晚期钆增强（LGE）为特征，代表较难逆转的损伤（图4）。损伤的具体分布特征使得CMR能够区分缺血性（冠脉分布区的内膜下或透壁性改变）和非缺血性心肌损伤，后者通常位于心外膜下或心肌中层。CMR可检测出SLE患者的临床及亚临床心肌损伤，且在其他无创成像检查（如超声心动图）未发现异常的情况下也能作出诊断。

CMR对心肌炎的诊断基于Lake Louise标准（LLC），该标准最初于2009年提出。然而，当正常心肌与病变心肌之间的信号强度没有差异时，这些标准在诊断轻度心肌炎症方面的能力有限。LM患者常因狼疮肾炎（LN）而导致肾功能受损，随后存在发生肾源性系统性纤维化的风险，这是使用钆对比剂的相对禁忌症，可能限制这些标准在SLE患者中的应用。

心肌T1和T2 mapping可实现心肌的像素级定量分析。mapping技术在检测心肌炎症方面优于其他技术，并于2018年被纳入修订版LLC。根据LLC诊断心肌炎需要存在急性水肿/炎症（基于T2）以及纤维化或不可逆改变的证据（基于T1）。（图4），与2009年的LLC相比，2018年的标准具有更高的敏感性（87.5% vs 72.5%）和相似的特异性（96.2%），并在一定程度上使研究者能够避免使用钆。

然而，这些标准主要基于与非风湿性疾病相关心肌炎的研究。关于CMR在SLE伴临床心肌炎患者中的应用，仅有少量研究进行了报道。在两项前瞻性研究中，分别有22/76（29%）和6/9（67%）的疑似LM患者符合LLC标准，其余患者仅满足一项CMR标准。

另一个挑战是典型心脏症状、SLE活动性和CMR所示心肌受累之间存在的不一致。30%～55%的患者检测到亚临床CMR改变，这与狼疮心脏尸检中观察到的心肌损伤报告一致。然而，CMR显示的组织损伤证据并不一定与SLE疾病活动、炎症标志物（如C反应蛋白）或心肌损伤标志物（如肌钙蛋白）相关，甚至可能出现在新诊断且未接受治疗的患者中。在没有EMB显示炎症组织学证据的情况下，CMR上的炎症改变也可能发生。因此，需要在SLE患者的临床背景下解释CMR所示的心肌损伤证据。

5.4免疫抑制疗法对临床和亚临床狼疮性心肌炎（LM）的影响（包括超声心动图和CMR所示心肌损伤和/或功能障碍的证据）

更严重的左心室（LV）功能障碍与不良结局和LV恢复不完全相关，因此早期识别对于启动适当的免疫抑制和心脏支持治疗至关重要。关于选择强化免疫抑制治疗，目前没有正式的指南，当前的知识主要基于病例报告和系列研究。停用羟氯喹（HCQ）与LM的发展有关，因此大多数临床医生会继续治疗。在大多数情况下，使用大剂量糖皮质激素（0.5～1 mg/kg/天），通常首先以甲基泼尼松龙静脉注射冲击3天。合用包括环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯在内的联合免疫抑制疗法（69.2%的病例），但没有比较数据来评估其相对疗效。在难治性病例中，利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换均获得不同程度的成功。根据需要使用肾素-血管紧张素系统抑制剂和β受体阻滞剂进行治疗。

在临床确诊的LM患者中，某些心功能超声参数（如LVEF和WMSI）在接受免疫抑制治疗后显著改善，而其他参数（如GLS和舒张功能参数）可能仍然受损。心功能成像参数的改善反映了高达60%的LM患者对免疫抑制治疗的良好临床反应。同样，在一组确诊的LM患者中，心肌炎的CMR证据，包括原始T1和T2 mapping序列，在强化治疗后显著改善。

关于亚临床心肌炎的临床意义和长期预后尚不清楚，许多问题仍待解答。亚临床损伤是LM的最早阶段，还是仅仅反映活动期SLE的持续炎症负担，目前尚不清楚。此外，强化免疫抑制疗法在亚临床心肌损伤管理中是否发挥作用也尚未明确。

只有少数研究专门探讨这些问题，但结果相互矛盾。在一项包含49例患者的前瞻性队列研究中，为期12个月的强化免疫抑制治疗与SLE疾病活动度和心功能CMR参数（如左心室射血分数）改善相关，但形态学损伤证据（如T2加权信号、早期钆增强和晚期钆增强）并未显著改善。在12个月期间，亚临床心肌炎症并未预测临床LM的发生，也没有显著的预后意义。

为了在没有明确临床指征的情况下，我们有必要通过长期随访研究来指导SLE患者CMR作为筛查工具的决策。此外，还需要进一步研究以确定亚临床LM的相关性以及随后的治疗意义。

5.5心脏磁共振成像（CMR）在临床实践中的局限性

尽管CMR被视为心肌炎诊断的无创检查金标准，但在临床实践中，其在SLE中的应用可能受到限制。心肌炎的CMR诊断标准主要基于非风湿病的研究。考虑到所涉及的病理生理过程存在显著差异，这些标准在SLE患者中的普遍性和适用性尚未得到明确。

对于急性发病的SLE患者，CMR的实施带来了额外的技术挑战。心动过速和患者无法屏气限制了反映水肿序列（T2短tau反转恢复序列）的执行，从而导致数据质量较差。在病情严重的SLE患者中，如果存在其他重要器官异常[包括精神性SLE（患者不配合）、因狼疮肾炎或其他病因导致的急性肾损伤（钆的相对禁忌症）、血流动力学不稳定等]，则会限制CMR在这些患者群体中的使用。此外，在低收入和中等收入国家，由于成本高昂和CMR获取受限，CMR的实用性可能会受到影响。

5.6 PET

关于18F-氟脱氧葡萄糖PET/CT（18F-FDG PET/CT）在LM检查中的效用，相关数据很少。一项包含8名伴有心肺症状的SLE患者的病例系列研究显示，18F-FDG PET/CT成像显示弥漫性心肌摄取，支持心肌炎的诊断。然而，该研究受限于样本量小、缺乏病理证实以及缺乏随访。18F-FDG PET/CT的其他潜在优势包括监测疾病进展和治疗反应、适用于肾功能不全和体内有金属植入物的患者，以及比MRI检查所需的时间更短。由于可用研究数量有限以及资源限制，18F-FDG PET/CT在LM诊断评估中的作用仍不明确。

四、结论

LM的临床表现范围广泛，从良性心动过速到暴发性心力衰竭，对医生的诊断构成挑战。成像技术的发展使临床医生不仅能够在非常早期甚至无症状阶段检测到局部和整体心室功能障碍，还能够在不需要EMB等有创性操作的情况下识别心肌组织的特征和心肌炎症、坏死和/或纤维化。尽管没有明确证据表明需要治疗亚临床LM本身，但持续的系统性炎症和SLE疾病活动、公认的动脉粥样硬化风险因素以及不良长期预后仍需得到适当处理。

在临床疑似LM的患者中，我们的重点应放在早期、准确的诊断上，尤其是在患者症状较少、尚未进展为暴发性心力衰竭和潜在致命结局之前。最好采用由风湿病学家和心脏病学家参与的多学科协作的方法，如果条件允许，有解释超声心动图和CMR经验者优先。

图5展示了一个流程图，强调了我们机构所采用的诊断方法。我们的建议基于现有文献以及我们在过去8年多来研究LM的经验。