▎药明康德内容团队报道
图片来源：CDE官网
泛素特异性蛋白酶1（USP1）是“合成致死”领域的新兴靶点，因其在癌症治疗中的潜力在近年来倍受新药研发企业青睐。
研究发现，USP1对于BRCA1/2突变和其它HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，而BRCA1/2突变细胞则依赖于转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，从而阻碍DNA复制，最终导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。因此，USP1被认为是HRD突变肿瘤的一种颇具前景的“合成致死”靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。
根据研究人员在AACR大会公布的研究情况，ASN-3186是一种新型的、有效的、选择性的USP1抑制剂，其酶IC50值为个位数纳摩尔，对其他家族成员的选择性大于1000倍。ASN-3186在BRCA1m三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中显示出强大的抗增殖活性（IC50<30nM）。该产品与PARP抑制剂奥拉帕利联合使用产生了更强大和持久的抗肿瘤反应，在更高的联合剂量下显示出接近完全的肿瘤消退。
此外，ASN-3186的加入使奥拉帕利在对PAPR抑制剂耐药的CAOV3（卵巢，HRD高）和MX-1 （TNBC, BCRA1/2mut）模型中的最低抗肿瘤活性显著增敏，表明它具有克服PARP抑制剂耐药的潜力。当ASN-3186与DNA损伤药物吉西他滨联合使用时，也观察到合成致死活性。此外，ASN-3186表现出理想的ADME和PK特性，具有高的口服生物利用度（>75%）。
研究人员认为，这些数据支持ASN-3186作为潜在“best-in-class”USP1抑制剂进行进一步临床开发，无论是单独使用还是与PARP抑制剂联合使用，都可用于治疗BRCA1/2 mut和HRD+癌症。
“合成致死”是癌症治疗领域的新策略。公开资料显示，全球范围内大约有10多家公司正在开发靶向USP1的创新疗法。值得一提的是，在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，包括海思科、先声再明、轩竹生物、来凯医药、亚虹医药等在内的多家中国公司均公布了其“合成致死”新疗法USP1抑制剂管线的相关研究数据。期待这一领域有更多的研究进展，早日在临床上造福患者。
参考资料：
[1] 中国国家药监局药品审评中心官网. Retrieved Nov 08, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c
[2]Abstract 7147: ASN-3186 is a potent and selective inhibitor of USP1 for the treatment of BRCA1/2 mut and HRD+ cancers . Retrieved Mar 22, 2024, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/6_Supplement/7147/738930/Abstract-7147-ASN-3186-is-a-potent-and-selective
本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
