肾内医生中毒管理的核心课程（Part 1)

引言
2019年，美国毒物控制中心协会（AAPCC）记录了超过210万例人类中毒暴露病例。尽管许多中毒病例由急诊医师、住院医生和毒理学家管理，但当出现严重的酸碱失衡、电解质异常或肾功能障碍时，肾脏科医生往往是必不可少的。此外，血液透析可以成为治疗中的重要组成部分，有效去除原毒物及其有害代谢产物。

在本期《美国肾脏病学会杂志》（AJKD）核心肾脏病学课程中，我们讨论了肾脏科医生在急性和慢性中毒管理中的病理生理、诊断和治疗。这些中毒包括有毒酒精中毒（甲醇、乙二醇、二甘醇、丙二醇和异丙醇）、水杨酸盐中毒、二甲双胍相关乳酸性酸中毒、严重对乙酰氨基酚（扑热息痛）中毒和锂中毒。这些毒物的中毒具有各自的诊断和治疗挑战，从而使本指南成为肾脏科实践中的重要参考。

毒性酒精中毒
案例 1：家人发现一名35岁男子在车库内出现意识模糊且反应迟钝。急救人员发现了自杀便条和附近的一个打开的容器。在急诊室，他看上去像是醉酒，表现为呼吸急促、心动过速，血压为120/60 mm Hg。血液化学分析结果如下：血清钠（[Na+]），136 mEq/L；钾（[K+]），3.2 mEq/L；总二氧化碳（[total CO2]），10 mEq/L；氯（[Cl−]），100 mEq/L。计算得出的血清渗透压为290 mOsm/L，而通过冰点降低法测得的血清渗透压为350 mOsm/kg H2O。

问题1：您管理该患者的下一步措施是什么？
a) 正常盐水以150 mL/h的速度输注。
b) 将150 mEq的碳酸氢钠加入1 L的5%葡萄糖水中以150 mL/h的速度输注。
c) 给予15 mg/kg的依地酸（Fomepizole）静脉注射。
d) 在选择治疗方案之前，先检测乙二醇和甲醇水平。
e) 选择 (b) 和 (c) 两项。

问题答案见下文。

流行病学特征
毒性酒精中毒的患病率因化合物而异。在2019年AAPCC报告中，异丙醇是导致毒性酒精中毒的最常见原因（报告了16,000例），其次是乙二醇和甲醇。二甘醇是罕见的原因，但在缺乏严格药品监管的发展中国家可能会发生疫情。丙二醇中毒的流行率未知，但可能较低。这些中毒通过不同的途径发生，具体总结见表1。

表 1
毒性酒精的临床和实验室特征

缩写：
AKI：急性肾损伤
+EtOH：合并摄入酒精
−EtOH：无合并摄入酒精
HAGMA：高阴离子间隙代谢性酸中毒
MW：分子量
NA：不适用

在成人中，甲醇和乙二醇中毒可能由于摄入掺杂有毒性酒精的假酒而发生，通常用甲醇或乙二醇代替乙醇。甲醇中毒还可通过摄入或吸入汽车挡风玻璃清洗液或燃油管道防冻液而发生。成人通常在自杀尝试中摄入乙二醇（防冻剂）。对于儿童来说，大多数甲醇和乙二醇的摄入是由于探索行为而意外发生的。

异丙醇中毒通常是因摄入酒精擦剂、洗手液或各种工业产品而引起的，中毒也可通过吸入或皮肤、直肠吸收途径发生。

二甘醇中毒可以因摄入汽车刹车液或工业产品偶然发生。然而，二甘醇中毒更常见于暴发性事件，尤其是儿童摄入含有二甘醇的消费产品或药物，这些产品中错误地使用了二甘醇作为稀释剂而不是丙二醇。由于药物污染引发的最早二甘醇疫情发生在20世纪30年代的美国，并促使了美国食品药品监督管理局（FDA）的成立。此后，在美国之外的多个国家（如南非、印度、孟加拉国、海地和巴拿马）发生了类似疫情。由于儿童的体表面积相对较小，他们可能比成人更易受到中毒影响。

丙二醇中毒可能在医院环境中发生，尤其是在大剂量输注含有40%丙二醇的镇静剂（如劳拉西泮或地西泮）时。丙二醇也是被宣传为“无毒”或“环保”的汽车防冻产品的主要成分。丙二醇中毒的实际流行率未知，但可能较为罕见。

发病机制

除了异丙醇外，毒性酒精的有害作用主要由其毒性酸性代谢产物的积累引起。图1显示了毒性酒精的代谢过程。酒精脱氢酶（ADH）在此过程中起关键作用，催化毒性酒精的氧化，产生醛类（异丙醇代谢产生丙酮除外），然后这些醛类进一步通过醛脱氢酶氧化形成羧酸代谢产物：甲醇产生甲酸，乙二醇形成草酸和乙醇酸，二甘醇形成2-羟基乙氧基乙酸和二乙酸，丙二醇则形成D-乳酸和L-乳酸。

图 1
(A) 毒性酒精的代谢途径。酒精脱氢酶催化毒性酒精的首次氧化反应，是解毒治疗中的重要靶点。方框突出显示了假定的毒性代谢产物。甲醇被代谢为甲酸，乙二醇被代谢为草酸和乙醇酸，二甘醇被代谢为2-羟基乙氧基乙酸和乙醇酸，而丙二醇则被代谢为D-乳酸和L-乳酸。

(B) 在有或无共摄入乙醇的情况下渗透间隙和阴离子间隙的变化时间进程。由于非离子化的酒精积累，早期渗透间隙显著增加。随着代谢的进行，渗透间隙因离子化代谢产物的形成而逐渐下降。相反，在酒精尚未代谢之前，血清阴离子间隙最低，而随着离子化代谢产物的形成，阴离子间隙逐渐增加。这些参数的变化过程在不同酒精之间存在差异，通常在数小时至超过一天的时间范围内变化。共摄入乙醇会延缓代谢（虚线），并延迟高阴离子间隙酸中毒的出现。

毒性酒精暴露后的毒性发作时间取决于代谢速率及是否合并摄入乙醇（见表1）。由于乙醇是酒精脱氢酶（ADH）的天然底物，合并摄入乙醇会显著延迟毒性代谢产物的生成，从而使中毒的识别变得困难。在使用床旁检测仪器时，乙二醇中毒还可能导致血乳酸的假性升高，因为乙醇酸会干扰乳酸测定。

临床特征

各种酒精（特别是乙二醇和异丙醇）不同程度地会引起醉酒感，其毒性代谢产物的积累会导致器官功能障碍。甲醇中毒常损害视力，某些病例甚至可能导致永久性失明。其他表现包括肺功能障碍、腹痛、昏迷和少见的帕金森样症状。通常，临床异常在6至24小时内发展，但合并摄入乙醇会延迟毒性作用。少数情况下，神经系统后遗症可能在暴露数天或数周后出现。

乙二醇的代谢产物乙醇酸是酸中毒的主要原因，草酸晶体则会导致包括急性肾损伤（AKI）在内的器官功能障碍。颅神经损伤有时会延迟数天出现。症状的发展有特定的顺序：暴露后最初12小时内出现神经功能障碍，接下来的12小时内心肺功能障碍出现，而AKI在暴露后48至72小时出现。然而，所有四个器官系统的功能障碍也可能同时出现。合并摄入乙醇会延迟毒性代谢产物的积累及临床异常的出现。

异丙醇中毒会抑制感觉系统，并可能导致呼吸功能障碍、心血管崩溃、急性胰腺炎和低血压引起的乳酸酸中毒。血清异丙醇浓度高于500 mg/dL（83 mmol/L）具有临床意义；浓度超过1,500 mg/dL（250 mmol/L）会导致深度昏迷。其主要代谢产物丙酮可能干扰Jaffe反应的实验室检测，导致血清肌酐浓度的假性升高。

二甘醇摄入会导致腹痛、恶心、呕吐、腹泻、急性胰腺炎、意识改变、肝脏疾病、周围和中枢神经病变（偶尔导致四肢瘫痪）、AKI及死亡。AKI通常在暴露后数小时（8至24小时）出现，可能需要血液透析，是主要的死亡原因。当一群儿童同时出现需要血液透析的严重AKI时，应考虑排除二甘醇中毒。合并摄入乙醇可延迟毒性效应48至72小时。颅神经麻痹及其他神经系统并发症可能在暴露数天后出现。

丙二醇中毒通常仅导致渗透间隙增加，但可能引起乳酸酸中毒和AKI。肾脏或肝脏疾病是诱发因素。接受连续输注含40%丙二醇的高剂量劳拉西泮（>10 mg/h）超过48小时的患者风险较高。

诊断

由于通常缺乏明确的摄入史，毒性酒精中毒的初步诊断通常依赖于暴露报告、上述症状和体征，以及特征性的血液化学异常。高血清渗透压和高阴离子间隙代谢性酸中毒是最关键的临床表现。

在临床早期，高浓度的母体酒精会增加渗透间隙（即测得的渗透压减去估算的渗透摩尔浓度）。随着中毒的进展，有机酸代谢产物的积累会导致血清阴离子间隙增加。临床医生必须了解血清渗透间隙和阴离子间隙在诊断毒性酒精中毒中的作用和局限性。

正常血清渗透压是血液中所有渗透活性粒子活性的总和。在浓度较低时，血清渗透摩尔浓度和渗透压基本相等。常用的估算血清渗透摩尔浓度的公式为：

血清渗透摩尔浓度=(2×[Na+])+[血清尿素氮]2.8+[葡萄糖]18

其中，血清渗透摩尔浓度和[Na+]以 mmol/L 计，血清尿素氮（SUN）和葡萄糖以 mg/dL 计（该公式包含将非国际单位系统（SI）单位转换为SI单位的转换因子）。

测量血清渗透压的方法有两种：冰点降低法和蒸气压渗透法。冰点降低法更为可靠。蒸气压渗透法中，挥发性酒精会蒸发，导致测得的血清渗透压偏低。如果没有外源性的渗透活性物质，测得的渗透压与估算的血清渗透摩尔浓度应基本相等。相反，当存在钠、钾、尿素和葡萄糖以外的渗透活性物质时，测得的血清渗透压应高于估算的血清渗透摩尔浓度（即渗透间隙）。即使没有其他渗透活性物质，平均为8-9 mOsm/kg H2O的渗透间隙仍很常见。渗透间隙小于10-15 mOsm/kg H2O并不能确诊，也不能排除毒性酒精中毒；渗透间隙大于10-15 mOsm/kg H2O提示血液中可能存在外源渗透活性物质。

不同实验室报告的正常渗透间隙可显著不同，从2到11 mOsm/kg H2O。这些差异在临床上非常重要，因为基线渗透间隙会影响酒精积累时发现的实际渗透间隙。假设基线渗透间隙分别为2、0、5和9 mOsm/kg H2O，某些酒精的积累会导致不同的渗透间隙变化。对于甲醇或乙二醇，20 mg/dL的浓度被广泛认为是解毒治疗的门槛。如果基线渗透间隙较低（如2 mOsm/kg H2O），20 mg/dL的浓度产生的渗透间隙将小于10 mOsm/kg H2O。即使基线渗透间隙为5 mOsm/kg H2O，只有20 mg/dL的甲醇浓度会使渗透间隙超过10 mOsm/kg H2O。对于二甘醇（分子量106 Da），20 mg/dL的浓度仅会增加渗透间隙2 mOsm/kg H2O。需要二甘醇浓度超过50 mg/dL，才能使血清渗透压增加超过5 mOsm/kg H2O。

此外，如表1所示，每种酒精的代谢速率不同（半衰期从甲醇的8小时到乙二醇的3小时不等）。因此，若摄入时间较长，母体酒精可能已大量代谢为有机酸代谢产物，导致血清渗透压和渗透间隙降低。因此，如果基线渗透间隙较低或为负，或累积的酒精分子量较大，或已发生显著代谢，渗透间隙可能正常。因此，单凭血清渗透间隙可能不是检测毒性酒精暴露的敏感检测方法。

尽管有这些局限性，渗透间隙的连续变化反映了母体酒精浓度的变化，尤其是在血液透析期间。渗透间隙≤10 mOsm/kg H2O可能是停止治疗的一个指标。

某些疾病如乳酸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮症酸中毒、慢性肾病和镰状细胞综合征也可能增加血清渗透间隙，但通常不会超过20 mOsm/kg H2O。在一项研究中，77%的341例血清渗透间隙≥14 mOsm/kg的患者患有其他非毒性酒精中毒的疾病。

血清阴离子间隙的使用也存在类似的局限性。虽然血清阴离子间隙升高通常对指示毒性酒精暴露很重要，但阴离子间隙升高有时可能不存在。

首先，正常人群中血清阴离子间隙值的范围从最低到最高大约有10 mEq/L的跨度。对于基线阴离子间隙值较低的患者，即使存在有机酸阴离子的大量积累，阴离子间隙也可能保持在正常范围内。此外，血清阴离子间隙的大小取决于抽血的时间。如果在毒性酒精暴露后不久抽血，母体酒精的代谢尚未广泛发生，血清阴离子间隙可能正常。图1显示了毒性酒精暴露过程中血清渗透间隙下降和血清阴离子间隙升高的典型变化。

许多医院实验室可以使用气相色谱法进行“挥发物筛查”，以检测甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮，但无法检测乙二醇。然而，这并非一种普遍适用的方法。

在存在乙醇酸（乙二醇的酸性代谢产物）时，使用乳酸氧化酶反应的床旁检测仪器测得的乳酸浓度会出现假性升高。乳酸氧化酶无法区分乳酸和乙醇酸，后者仅少一个甲基基团。这一线索在怀疑乙二醇中毒时很有帮助。使用乳酸脱氢酶（LDH）法测量乳酸时，则具有对乳酸的特异性。在同时具备两种检测方法的医院中，快速床旁乳酸测量与LDH法测量的显著差异可强烈提示乙二醇中毒。

汽车防冻液通常含有荧光素以检测散热器泄漏。病例报告显示，用伍德灯在紫外线下检查尿液可能检测到防冻液暴露。然而，正常尿液中的其他物质也可能在紫外线下发光，因此该方法高度不可靠。

尿液中的草酸晶体提示乙二醇中毒，但在没有乙二醇中毒的其他情况中也可能出现。尿液中是否存在草酸晶体并不能可靠地检测或排除乙二醇中毒。

甲醇和乙二醇的最终诊断使用高效气相或液相色谱法。这一过程工作量大、成本高，大多数临床实验室无法提供，因此结果可能需要数小时甚至数天才能得到。因此，目前急需一种简便、快速且廉价的毒性酒精检测和测量方法。

一种检测血清中乙二醇的测试方法是利用甘油脱氢酶氧化乙二醇为乙醛醇，同时将辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）还原为NADH。这种方法不会受丙二醇、乙醇、甲醇、二甘醇或依地酸的干扰，且与气相色谱法结果高度相关，可检测低至5 mg/dL的水平，线性至300 mg/dL。此测试由Catachem提供，但尚未获得FDA批准。

另一种类似的酶法测试用于测量血清样本中的甲醇，利用酒精氧化酶将甲醇转化为甲醛，再用甲醛脱氢酶将NAD还原为NADH。该测试适用于大多数分光光度计临床分析仪，线性至100 mg/dL甲醇浓度（31 mmol/L），且不受高达690 mg/dL浓度的乙醇干扰（人体在400 mg/dL乙醇浓度时通常会昏迷）。该测试亦由Catachem提供，但目前尚未获得FDA批准。

治疗

延迟治疗毒性酒精中毒不可避免地会导致预后恶化。因此，一些专家建议在强烈怀疑毒性酒精中毒或出现无法解释的代谢性酸中毒时尽早开始治疗。

毒性酒精中毒的治疗主要包括使用依地酸（fomepizole）或乙醇（ADH抑制剂）延迟或阻止其转化为毒性代谢产物，并通过血液透析去除母体酒精及其有害副产物。图2展示了我们的方法和文献推荐的一致性算法。框1列出了紧急血液透析的适应症。

图2
甲醇、乙二醇和异丙醇中毒的诊断和治疗算法。该算法提供了针对这三种最常见中毒的诊断和治疗方法。尽管二甘醇中毒较为罕见，但类似的方法也可能适用于二甘醇中毒。血液透析的一个指征（在解毒剂使用后血清乙二醇浓度 > 300 mg/dL）反映了第二位作者的实践经验。甲醇、乙二醇和异丙醇的转换因子分别为 mmol/L ×0.3121、×0.1611 和 ×0.1664。

缩写：
AKI：急性肾损伤
IV：静脉注射
SUN：血清尿素氮

框1
血液透析的适应症
基于EXTRIP工作组网站（www.extrip-workgroup.org）和其他文献的信息。
缩写：
ADH：酒精脱氢酶
AKI：急性肾损伤
CKD：慢性肾病
IV：静脉注射

毒性酒精

• 无ADH抑制剂（如依地酸或乙醇）的情况下，乙二醇或甲醇浓度 > 50 mg/dL

• 使用ADH抑制剂且肾功能正常的情况下，乙二醇浓度 > 200-300 mg/dL

• 使用ADH抑制剂且肾功能正常的情况下，甲醇浓度 > 70 mg/dL

• 异丙醇浓度 > 400-500 mg/dL

• 任何毒性酒精：严重酸中毒（pH < 7.2）或急性肾损伤（AKI）

水杨酸盐

• 浓度 > 7.2 mmol/L (100 mg/dL)

• 急性肾损伤（AKI）或慢性肾病（CKD）情况下浓度 > 6.5 mmol/L (90 mg/dL)

• 经静脉补液、碳酸氢钠和钾补充后浓度 > 6.5 mmol/L (90 mg/dL)

• 经静脉补液、碳酸氢钠和钾补充且伴有AKI或CKD的情况下，浓度 > 5.8 mmol/L (80 mg/dL)

• 意识状态改变

• 呼吸困难或新发低氧血症需要补充氧气

• pH ≤ 7.2

二甲双胍

• 乳酸 > 10 mmol/L

• pH < 7.2

• 休克

• 标准支持性措施（如静脉输液、碳酸氢钠）失效

• 意识水平下降

锂

• 浓度 > 5.0 mEq/L

• AKI或CKD情况下浓度 > 4.0 mEq/L

• 任何锂浓度伴随意识水平下降、癫痫发作或致命性心律失常

• 预计锂浓度降至 < 1 mEq/L所需时间超过36小时

对乙酰氨基酚

• 浓度 > 1,000 mg/L (6,620 μmol/L)

• 伴有意识状态改变、代谢性酸中毒或乳酸升高情况下，浓度 > 700 mg/L (4,630 μmol/L)

甲醇和乙二醇

通常胃肠道去污对甲醇和乙二醇吸收效果不佳，因为这些毒性酒精在胃肠道的吸收速度极快。静脉注射碳酸氢钠可以纠正代谢性酸中毒，并促进甲醇离子化生成甲酸，从而促进其尿液排泄并减少其向视神经的渗透。

治疗指南推荐在血清甲醇或乙二醇浓度超过20 mg/dL（即6 mmol/L的甲醇或3 mmol/L的乙二醇）时使用ADH抑制剂。其他适应症包括高度怀疑毒性酒精摄入伴渗透间隙大于10 mOsm/kg H2O，或原因不明的代谢性酸中毒。

在FDA批准依地酸（fomepizole，4-甲基吡唑）之前，静脉注射乙醇是主要的治疗方法。乙醇仍是一种替代疗法，尤其在依地酸不可获得的情况下。乙醇是ADH的有效竞争性抑制剂，目标乙醇浓度为100 mg/dL (22 mmol/L)。乙醇通常易得且价格低廉，但需要药剂师进行静脉注射配制。血清乙醇浓度需要仔细监测，患者通常需住院至重症监护病房。难以判断因毒性酒精和用作解毒剂的乙醇所致的醉酒程度。

依地酸是ADH的强效抑制剂，酶亲和力是乙醇的8,000倍。依地酸在微摩尔浓度下有效，无严重副作用，且患者不需在重症监护病房监测。初始负荷剂量为15 mg/kg体重，维持剂量为每12小时10 mg/kg。由于依地酸可能通过细胞色素P450酶诱导自身代谢，48小时后维持剂量增至每12小时15 mg/kg。由于血液透析会清除依地酸，接受血液透析的患者应在透析结束后立即给予依地酸。

依地酸和乙醇均为有效的ADH抑制剂，但尚无直接比较其效果的临床试验。在美国，依地酸是治疗甲醇和乙二醇中毒最常见的解毒剂。而在美国以外的地区，依地酸不太容易获得，乙醇（静脉或口服）更为常用。虽然依地酸比乙醇更昂贵，但依地酸可降低死亡率并减少不良反应。口服乙醇是一种有效的急救治疗手段，直至中毒患者能到达配备依地酸或血液透析的医院。

甲醇和乙二醇的分子量低、水溶性高、蛋白结合率低且分布容积小，这些特性有利于通过体外毒素清除（ECTR）进行快速清除。

毒物治疗的体外清除工作组（EXTRIP，www.extrip-workgroup.org）有关于血液透析在甲醇中毒治疗中的使用指南。指南推荐在严重代谢性酸中毒、血清甲醇浓度高于50 mg/dL (16 mmol/L)、支持性治疗无效的生命体征恶化、伴AKI或视力问题的情况下进行血液透析。使用大于2.1 表面积的高通量透析器进行间歇性血液透析能有效快速去除毒性酒精。连续性肾脏替代治疗（CKRT）清除毒性酒精较慢，但对于血流动力学不稳定的患者可能更安全。使用依地酸（无血液透析）治疗甲醇或乙二醇中毒的报道中无不良后果。然而，在未进行血液透析的情况下，依地酸会延长甲醇和乙二醇的清除半衰期，分别可达71小时和16小时（而透析情况下分别仅为2.5和2.7小时）。血液透析可能缩短住院时间，但需更多的重症护理资源。两种治疗策略（ADH抑制与否）的成本比较因多种因素而异，包括毒性酒精的吸收剂量、药物成本、血液透析成本和病房费用。尽管缺乏对照研究，但儿童的治疗与成人相似。

EXTRIP已审查了乙二醇的体外毒素清除（ECTR）。预计将发布针对乙二醇中毒的ECTR治疗指南。

在依地酸问世之前，任何毒性酒精浓度超过50 mg/dL均需紧急血液透析以配合解毒治疗。自FDA批准依地酸以来的二十年临床经验表明，使用依地酸时可适当提高血液透析的门槛。对于通过肾脏清除的乙二醇更是如此，但对甲醇（因肾脏清除率低，呼吸道清除几乎为零）则不完全适用。专家建议，使用依地酸时，轻度或无酸中毒的乙二醇中毒患者血液透析门槛可高至300 mg/dL。EXTRIP指南建议，依地酸治疗甲醇中毒的血液透析门槛为70 mg/dL。

辅助治疗可促进毒性代谢产物向低毒性代谢产物的转化。对于乙二醇中毒，硫胺素和镁可促进乙醇酸转化为α-酮戊二酸；吡哆醇（维生素B6）促进乙醇酸转化为甘氨酸。对于甲醇中毒，高剂量叶酸或亚叶酸（1 mg/kg）可促进甲酸转化为二氧化碳和水。尚无前瞻性试验证明这些效果的显著性。

丙二醇

丙二醇的毒性较低。如果出现高渗透压和乳酸酸中毒，停用含丙二醇的药物并静脉补液通常足够，不必使用依地酸。伴AKI的显著乳酸酸中毒情况下，血液透析可能有帮助。

二甘醇

大多数专家推荐使用依地酸。然而，由于此类中毒患者通常出现严重到导致显著肾衰竭的AKI，需结合依地酸和间歇性血液透析进行治疗。

异丙醇

通常支持性治疗措施已足够。当血清异丙醇浓度≥500 mg/dL (83 mmol/L)，或出现低血压或严重乳酸酸中毒时推荐进行间歇性血液透析。与其他毒性酒精不同，不需要使用酒精脱氢酶抑制剂。

案例1回顾

回到问题1，最佳答案为(e)。酸中毒的纠正和ADH的抑制是早期关键措施，对乙二醇和甲醇中毒均适用。有观点认为补充碳酸氢钠可增加甲酸和乙醇酸的尿排泄。乙二醇浓度及时检测结果通常无法获得，因此关键治疗需在确诊前进行。案例中的车库可能有防冻剂（乙二醇）、挡风玻璃清洗液（甲醇）或刹车液（二甘醇，乙二醇醚）。

原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(21)00796-4/fulltext