人体细胞表面的ACE2是包括新冠病毒SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合症冠状病毒（SARS-CoV）和人类冠状病毒NL63（HCoV-NL63）等多种冠状病毒的共同受体，刺突蛋白（Spike Glycoprotein，S蛋白）与其结合进入细胞是病毒感染的关键步骤，通过干预病毒S蛋白与ACE2受体的结合，能够为SARS-CoV-2及其他冠状病毒提供广泛的防治策略。因此，大多数疫苗和中和抗体旨在消除这种相互作用。中和抗体主要针对三聚体S蛋白，但由于其溶解性、不适合口服或吸入、免疫原性和突变逃逸等问题而受到阻碍。鉴于宿主细胞蛋白的表达不太可能受到病毒突变的影响，通过宿主细胞蛋白调节病毒S蛋白-ACE2相互作用的疗法可能对所有当前和未来的冠状病毒变体有效。因此，确认这一策略的有效性可能会在未来冠状病毒爆发的情况下提供一种可快速部署的干预措施。
近期，滨州医学院肾脏研究团队在欧洲分子生物学杂志The EMBO Journal发表题为“Tight junction protein LSR is a host defense factor against SARS-CoV-2 infection in the small intestine”的研究论文，发现紧密连接蛋白LSR可阻断病毒S蛋白与ACE2的相互作用，是对抗SARS-CoV-2感染的重要宿主防御因子，该研究为研发有效的预防和治疗策略以应对冠状病毒感染提供了潜在的靶点和方向。
美国普林斯顿大学Brangwynne教授2021年的一项研究工作发现，SARS-CoV-2的S蛋白包含与人类蛋白质相似的氨基酸基序，通过对几千种人类跨膜蛋白的分析，发现有15个蛋白具有“S蛋白样”的特征，即这些蛋白质含有近膜半胱氨酸和芳香族氨基酸富集结构域。更令人惊讶的是，排名前四的蛋白质中有三个是三细胞紧密连接跨膜蛋白ILDR1、ILDR2和ILDR3（LSR），团队推测ILDR家族在SARS-CoV-2感染中应该发挥重要作用。
通过利用基因工程永生化细胞系、类器官、离体组织以及人源化ACE2小鼠模型等多种验证系统，团队发现LSR的缺失会增强ACE2依赖性SARS-CoV-2假病毒和SARS-CoV-2活病毒的感染，而外源性补充LSR则能有效抑制病毒感染。机制方面，LSR与冠状病毒受体ACE2存在顺式和反式相互作用，可阻止ACE2与SARS-CoV-2表面S蛋白结合，从而抑制病毒进入宿主细胞，并能抑制S蛋白介导的膜融合。此外，研究还发现一种LSR衍生短肽，即与LSR跨膜结构域直接相邻的第一个半胱氨酸富集结构域（Cysteine-rich Domain 1，CRD1），能够在体外阻断S蛋白与ACE2受体的结合，可以减少体外、体内和离体组织SARS-CoV-2的感染。这些发现不仅揭示了紧密连接蛋白LSR在抗SARS-CoV-2病毒宿主防御中的新功能，还为基于短肽的广谱冠状病毒变异株治疗和干预提供了潜在的应用前景。
基础医学院生理学教研室安雅男副教授、山东大学第二医院博士后王超、2021级医学生理学专业研究生王梓琪和山东省立医院孔峰教授为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院赵升田教授、基础医学院巩永凤教授和山东省疾病预防控制中心雷杰教授为论文的共同通讯作者。本研究由国家自然科学基金面上项目、山东省泰山学者特聘专家计划、山东省自然科学基金重大基础研究项目以及滨州医学院科研启动基金等多个项目提供支持。
全文链接：
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00281-4
来源：滨州医学院
编辑：贾佳
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