生信发不出去？试试多组学+干湿结合（含案例框架）

生信分析领域的研究方向很多，尤其近年来随着多组学数据的积累和AI技术的发展，生信论文的选题也趋于多样化。

多组学数据整合、单细胞测序分析、疾病生物标志物的预测和验证、药物靶点及个性化治疗、基因网络与通路分析、人工智能和机器学习在生物信息学中的应用、进化与群体遗传学分析、肿瘤微环境和免疫分析、表观遗传学和非编码RNA研究都是热门方向。

主打的就是结合实验数据与计算分析。许多研究会利用公开数据库如TCGA、GEO等，配合自有数据和机器学习模型，好处就是既能发表在生信方向的期刊，也能应用于更广泛的生物医学领域。

今天重点分享一下多组学、干湿结合，节约时间可以直接看Part04，以肺癌的发生机制为例，帮你梳理文章需要有什么内容，怎么样更容易发文~

多组学大家多多少少都听过，其实经常听到的转录组就属于这部分。像是“单细胞（转录组）”“空转”等等。

数据整合是当前生信分析领域非常重要的一个研究方向，因为它能够提供疾病或生物过程的多维视角。具体来说，多组学数据整合通常包括以下几个方面：

在生物信息学中，常用的组学数据包括但不限于：

• 基因组学数据（Genomics）：包括全基因组测序、全外显子测序、单细胞DNA测序等，主要用于分析遗传突变、基因结构变异等。

• 转录组学数据（Transcriptomics）：利用RNA测序（RNA-seq）来分析基因表达水平，用于探讨基因表达的调控和变化，尤其是在不同生理病理状态下的差异。

• 表观基因组学数据（Epigenomics）：包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质开放性数据（如ATAC-seq）等，研究基因表达的表观调控机制。

• 蛋白质组学数据（Proteomics）：通过质谱（MS）等技术检测蛋白质的表达、修饰状态，用于研究细胞功能和信号传导途径。

• 代谢组学数据（Metabolomics）：检测生物样本中小分子代谢物，帮助了解细胞的代谢状态和代谢网络。

• 微生物组学数据（Microbiomics）：通过宏基因组学或宏转录组学分析微生物群落，研究微生物与宿主之间的关系。

多组学数据整合的目标是提供一个更加全面的分子图谱，以揭示生物现象或疾病机制的本质。例如，在肿瘤研究中，通过基因组数据可以发现突变位点，转录组数据揭示了基因的表达模式，表观基因组数据展示了基因表达调控的变化，而蛋白质组和代谢组则进一步提供了功能层面的洞察。

• 横向整合（横向数据分析）：在不同的组学数据集中寻找共享特征或通路。比如，将基因表达数据与蛋白质组数据整合，分析特定基因在转录水平和蛋白质水平的一致性，找出关键的功能蛋白。

• 纵向整合（时序性或多时间点数据整合）：将多组学数据按时间或治疗进程整合，用于动态追踪生物过程的变化。例如，在细胞分化过程中，对多组学数据进行时间序列分析，理解基因调控的时间序列模式。

• 跨个体整合（不同个体或人群的数据整合）：对多个个体的数据进行整合，研究群体间的异质性。比如，研究不同人群中癌症相关基因表达的差异性，探索不同人群对治疗的反应。

常见的数据整合算法和工具包括：

• 相似性网络融合（SNF）：通过构建不同组学数据的网络，利用相似性信息将这些网络进行融合，从而发现不同组学的共同模块。

• 加权基因共表达网络分析（WGCNA）：通过构建基因共表达网络来寻找功能相关的基因模块，可以在多组学数据之间寻找相关性。

• 深度学习和机器学习方法：例如，利用Autoencoder等神经网络结构从多组学数据中提取共享特征。

• Multi-Omics Factor Analysis (MOFA)：一种基于因子分析的多组学数据整合方法，能够提取到不同组学数据的潜在因素，找出不同组学之间的潜在共性。

• 癌症研究：整合癌症患者的基因组、表观基因组和转录组数据，可以揭示驱动突变及其对基因表达和通路的调控，帮助识别新的肿瘤生物标志物或潜在的治疗靶点。

• 神经退行性疾病：如阿尔茨海默症，通过多组学整合分析大脑的转录组、蛋白质组和代谢组数据，解析神经退行过程中的基因调控网络。

• 心血管疾病：整合基因组、表观基因组和代谢组数据，揭示心血管疾病的分子机制，预测心血管疾病的早期生物标志物。

不过，多组学整合难点也挺多的。所以新手不可能随随便便就发文。综上其实就能看出来，第一难在数据

异质性，不同组学的数据规模和数据类型差异较大（如离散型、连续型数据），处理这些异质数据比较麻烦。第二难在数据标准化和归一化。第三难在数据量大且噪音多，普通方法效果不咋样，导致需要大规模的计算资源和复杂的算法支持。

SO，解决方法就是搞定数据分析，或者与干湿结合实验结合。

“干湿结合”是近年来生物学和医学研究中的一个热门概念，指的就是两种不同的研究方法或工作方式：

• “干” 指的是计算机或数据驱动的研究方法，通常包括数据分析、数学建模、机器学习等。

• “湿” 则指的是传统的实验室实验方法，通常指生物学实验，如细胞培养、动物实验、基因编辑、PCR、Western blot等。这些方法是通过实验获取实际的生物样本数据，属于实验生物学领域。

“干湿结合”指的是将计算分析（干）与实验验证（湿）相结合，既利用计算机分析已有的生物数据（如基因组、转录组、蛋白质组数据），也通过实际的实验验证计算结果，形成一个相互补充、相互验证的闭环——其实也就是涉及到讲好学术故事了。这部分难在符合逻辑，否则文章容易被拒。（后文给大家一个框架参考）

如果用一句话粗糙总结，差不多就是：多组学是一种研究策略，而干湿结合是一种研究方法。

这两者的关系是：多组学研究可能在干湿结合的框架内进行，使用干实验（如数据分析）产生假设，然后通过湿实验进行验证，反过来通过湿实验的数据反馈来优化干实验的分析模型。

为了方便大家更好理解，这里就假定我们要研究肺癌的发生机制。那么，结合多组学、整点干湿结合，写一篇文章大概需要你完成这些内容：

首先，通过公共数据库（如TCGA、GEO等）收集肺癌的多组学数据。这些数据包括：

• 基因组学数据：患者的基因组突变信息，可能揭示哪些基因发生了突变或拷贝数变异。

• 转录组学数据：基因的表达水平数据，揭示哪些基因在癌症中表达上调或下调。

• 蛋白质组学数据：肿瘤样本中的蛋白质表达谱，进一步揭示肿瘤细胞的功能状态。

• 代谢组学数据：肿瘤细胞的代谢产物，揭示肿瘤细胞的代谢重编程情况。

（发现自己先卡在了数据搜集……甚至卡在数据下载）

你会采用一些计算方法（干实验）来整合这些数据，寻找潜在的癌症相关的生物标志物和关键通路。常见的分析方法有：

• 基因共表达网络分析（WGCNA）：找出与肺癌相关的基因模块，这些模块中的基因可能在肺癌的发生发展中起重要作用。

• 通路富集分析：通过分析不同组学数据中的差异表达基因和蛋白，找出哪些信号通路被激活或抑制。比如，研究者可能发现肿瘤中的PI3K-AKT通路、p53信号通路发生了改变。

• 机器学习：基于这些数据，构建预测模型，如肿瘤分期的分类模型或患者预后评估模型。

通过这些数据分析（干实验），你会得出一些假设（然后你会发现你又卡在了数据分析……）：例如，某些特定的基因或通路可能在肺癌的发生中扮演重要角色，或者这些基因可能是潜在的生物标志物。

接着，你可以根据干实验（数据分析）得到的假设，设计湿实验（实验验证）来进一步验证这些假设。

例如，假设干实验发现PI3K-AKT通路在肺癌的肿瘤进展中发挥重要作用，那么接下来的湿实验可以包括：

• 基因敲除实验：使用CRISPR技术敲除或抑制肺癌细胞系中与PI3K-AKT通路相关的关键基因（如PIK3CA或AKT），观察是否影响癌细胞的增殖、迁移或侵袭。

• 药物干预实验：使用特异性的PI3K或AKT抑制剂，观察这些药物是否能抑制肿瘤细胞的增殖和生长，进一步验证PI3K-AKT通路是否在肿瘤发展中起到关键作用。

• 动物模型实验：通过小鼠模型进一步验证PI3K-AKT通路抑制对肺癌发展的影响。

通过湿实验验证了计算分析的预测结果，获得了更具体的生物学证据，确认PI3K-AKT通路在肺癌中的作用。

一旦湿实验验证了假设，实验结果就会提供更多的生物学信息，进而帮助优化干实验中的数据分析模型。

例如，在进行湿实验时可能发现，除了PI3K-AKT通路外，其他一些如MAPK信号通路也参与了肺癌的发生。这个发现可能是实验中观测到的细胞行为，或者是对某些药物反应的结果。那就需要将这些信息反馈到数据分析中，重新调整干实验的分析方法：

• 更新分析模型：根据湿实验的新发现（如MAPK通路的相关性），研究人员可以将新的基因集或信号通路纳入到后续的数据分析中，重新分析转录组或蛋白质组数据，寻找与这些通路相关的其他关键基因或蛋白。

• 优化预测模型：如果湿实验中发现PI3K-AKT通路和MAPK通路联合作用对肺癌的预后有重要影响，那么在干实验中，研究人员可以调整机器学习模型，考虑通路的交互效应，以提高癌症预后模型的准确性。

干实验（数据分析）帮助提出假设和筛选潜在目标。

湿实验（实验验证）提供生物学证据验证假设。

湿实验的反馈帮助优化干实验中的假设和分析模型，进而使得后续的研究更加精准。循环迭代，直至OK，直到你这个“故事”说得通。

这里还不涉及完整的流程，如最开始的选题是否适合你、数据到底如何清洗、如何绘图、文章具体怎么写、遣词造句和英语润色、选投投稿等等……可见一篇生信文章真的不好写😭

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