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DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2024.04.002
基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2503600）
作者单位：100853北京，解放军总医院第一医学中心消化内科医学部1; 100853北京，解放军总医院解放军医学院2；100101北京，解放军总医院第九医学中心消化内科3；100043北京，石景山医院消化内科4
通信作者：刘迎娣，Email：liuyingdi301@sina.com；令狐恩强，Email：linghuenqiang@vip.sina.com
马梓粼和张帅为共同第一作者
【摘要】目的 比较基于高危出血部位改良的内镜下静脉曲张套扎（MEVL）与常规内镜下静脉曲张套扎（EVL）在肝硬化食管静脉曲张患者中的疗效。方法 前瞻性收集2022年3月至2023年3月在解放军总医院第一医学中心消化内科医学部诊断为肝硬化食管静脉曲张并拟行首次EVL的69例患者，纳入基于高危出血部位改良的中下段套扎组。回顾性收集2018年2月至2022年2月在同中心诊断为肝硬化食管静脉曲张并已行首次EVL的271例患者，纳入采用常规的下段套扎组。倾向性评分匹配后对比两组患者EVL术中术后治疗效果、不良事件等结果。继续对患者进行12个月的随访，最终采用意向性治疗（ITT）分析和Kaplan-Meier的方法与符合方案集（PP）分析聚焦患者的生存问题进行分析。结果经倾向性评分匹配后两组基线数据具有可比性。中下段套扎组术中脱落环数多于下段套扎组，术后胸痛VAS评分更高，两者均有统计学差异（P<0.05）。ITT分析中随访6个月时，中下段套扎组食管静脉曲张无复发生存率大于下段套扎组，存在统计学差异（P<0.05）。PP分析中，中下段套扎组在随访6个月时食管静脉曲张复发率、12个月时食管静脉曲张出血率均低于下段套扎组，平均复发时间更长，且均存在统计学差异（P<0.05）。结论 在肝硬化食管静脉曲张中，基于高危出血部位改良的内镜下静脉曲张套扎治疗是安全、有效的，且较常规套扎方法能够延长复发时间，降低术后6个月的复发率和12个月的出血率。
【关键词】食管静脉曲张；内镜治疗；改良套扎治疗
门静脉高压症是肝硬化患者高死亡率的最主要原因，食管胃静脉曲张破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding, EGVB）是门静脉高压症最严重、最致命的并发症［1-3］。为了避免食管静脉曲张发生首次与再发出血，国内外共识均建议根据情况采用内镜下静脉曲张套扎术（endoscopic variceal ligation, EVL）或/和β-受体阻滞剂（nonselective beta-blocker, NSBB）进行一级或二级预防［4-11］。其中EVL的安全性高，不良事件发生率和死亡率较低［12-14］。但其术后复发率较高，并且存在早期再出血风险［15-23］，这在一定程度上影响了患者的生存质量和随访依从性。先前有研究已发现食管距门齿35~40 cm、28~32 cm为食管静脉曲张破裂出血的最常发生部位，这为改良EVL(modified endoscopic variceal ligation, MEVL)技术提供了理论和临床依据［24］。本研究拟基于上述高危部位对EVL进行改良，探索MEVL在肝硬化食管静脉曲张治疗中的安全性与有效性。
资料与方法
一、一般资料
前瞻性收集2022年3月至2023年3月在解放军总医院第一医学中心消化内科诊断为肝硬化食管静脉曲张并拟行首次EVL的69例患者的临床资料，并且回顾性收集2018年2月至2022年2月在同中心科室诊断为肝硬化食管静脉曲张并已行首次EVL的271例患者的临床资料。纳入标准：（1）距门齿30 cm以上至少有一条直径＞0.5 cm的食管静脉曲张；（2）食管静脉曲张最大直径在0.3~2.0 cm间；排除标准：（1）因食管静脉曲张破裂出血行急诊EVL；（2）既往曾行食管静脉曲张内镜治疗、介入治疗或外科手术；（3）合并食管黏膜或黏膜下病变；（4）不能耐受或拒绝电子胃镜诊治。所有患者均在术前由本人或授权委托人签署知情同意书。本实验已经解放军总医院伦理委员会审查批准（审批号：S2022-135-02）。
二、研究方法
1.检查方法:使用电子胃镜（GIF-Q260J/ H290J，日本Olympus公司）评估并记录食管静脉曲张的最大直径、数目、最近端距门齿距离等情况。回顾性数据经由2名高年资内镜专家根据规范化采集的内镜录像或图片进行识图后评判。
2.治疗方法:内镜下不同位置套扎治疗食管静脉曲张的示意图(图1)。中下段套扎组（MEVL组）：使用六连发多环套扎器（美国Wilson-Cook公司）从食管胃交界处上方静脉曲张明显处开始，透明帽前端接触曲张静脉并负压吸引至形态不再改变且视野暗红时，释放套扎环，观察数秒套扎环固定良好无脱落后，以螺旋方式向上推进套扎，同一条曲张静脉相邻2个套扎环间隔>3 cm，每条曲张静脉上至少套扎2环，其中近端位于距门齿30 cm以上的曲张静脉需套扎至30 cm以上，距门齿30 cm处必套扎1环，若此处右侧壁有曲张静脉并且符合上述治疗方案前提下则优先套扎此方位静脉。根据静脉曲张的数目、直径、形态决定套扎总环数，总计释放6个或以上套扎环。套扎时避开黏膜糜烂、溃疡等病变。
下段套扎组（常规套扎组）：手术操作方法基本同于MEVL组，不同的是同一条曲张静脉相邻两个套扎环间隔2~3 cm将静脉曲张套扎至距门齿32 cm以下。
三、观察与随访
1.疗效评估：以本疗程静脉曲张内镜治疗结束为起点，每2~3个月复查胃镜，统计患者首次术后的治疗效果，分为治愈，显效，有效，无效；治愈：套扎后静脉曲张消失或基本消失；显效：套扎后静脉曲张较治疗前明显瘪塌，残留直线形或略有迂曲的细小曲张静脉，且红色征阴性。有效：套扎后静脉曲张较治疗前稍瘪塌，残留曲张静脉呈蛇形迂曲隆起且红色征阳性，或呈串珠状、结节状或瘤状；无效：套扎后静脉曲张的直径、形态和红色征象较治疗前无明显减轻。疗效评价为治愈和显效且没有因不良事件终止EVL被认定为套扎治疗成功。
2.随访计划：对患者进行12个月的随访。随访的主要终点为：食管静脉曲张复发（包括静脉曲张未出血但内镜诊断复发和静脉曲张破裂出血）。次要终点为：首次EVL疗效、首次EVL成功率、闭塞静脉曲张需EVL次数、EVL相关不良事件、因不良事件终止EVL、首次EVL术中脱落环数、住院时长、食管静脉曲张破裂出血所致死亡、门脉高压性上消化道出血、非门脉高压性上消化道出血、接受门脉高压相关外科手术或介入手术。
四、统计学方法
使用SPSS 26.0软件进行分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差描述，组间比较采用t检验；若不符合正态分布则以中位数（四分位数间距）描述，秩和检验统计分析；分类变量以频数（百分比）描述，Pearson卡方检验或Fisher精确检验统计分析。Kaplan-Meier曲线与对数秩检验（log-rank test）用于生存分析。所有的检验都是双侧，P＜0.05被认为具有统计学意义。
结 果
一、 一般资料
对比两组一般资料，其中在套扎环总数上具有显著性差异，不具可比性，经PSM匹配，两组各基线指标均无统计学差异，在一定程度上减少了样本选择偏倚（表1）。
二、 内镜治疗情况
1. 不同位置套扎治疗相关情况:在不同位置套扎治疗食管静脉曲张内镜治疗（图2）相关情况中，在首次EVL术中发生脱环的人数上，中下段套扎组脱环人数明显多于下段套扎组且具有显著性差异。在中下段套扎组中,套扎环最近端距门齿的中位距离为28 cm，距门齿30 cm及以上套扎中位环数为3环（表2）。
2.不同位置套扎治疗相关不良事件：对两组治疗的不良事件进行比较，仅在两组的术后胸痛表现上，中下段套扎组VAS评分要高于下段套扎组（P＜0.05），具有显著性差异（表3）。
三、 随访和结局
2. 符合方案集（per-protocol, PP）分析:对结局指标进行PP分析，剔除失访人群，中下段套扎组、下段套扎组最终分别纳入61例、60例患者。可见中下段套扎组随访6个月的食管静脉曲张复发率和12个月的食管静脉曲张破裂出血率均低于下段套扎组，并且食管静脉曲张复发时间也长于下段套扎组，P值均＜0.05（表4）。
讨 论
肝硬化是引起门静脉高压症的最常见病因［25-26］，当门静脉压力增高到一定程度，门体侧支循环逐步形成和开放，最终导致食管静脉曲张的形成。食管静脉曲张破裂出血因其并发症多、死亡率高、再出血率高也成为了肝硬化患者死亡的主要因素之一［27-29］。如今EVL已经被国内外指南广泛推荐为肝硬化食管静脉曲张出血预防的重要手段之一［4-8, 30-32］，但由于其无法完全根除更深层次的穿通支血管及其他供血血管，也导致术后复发率较高［21, 33-36］。
本研究基于食管静脉曲张的高危出血部位改良了EVL，通过对比分析探索MEVL治疗肝硬化食管静脉的安全性与有效性。相比于采用常规套扎方式的下段套扎组，尽管改良的中下段套扎组不能降低术后12个月的食管静脉曲张复发率，但能够延长食管静脉曲张复发时间、降低术后6个月的食管静脉曲张的复发率和术后12个月的食管静脉曲张的出血率。
从解剖结构上看，半奇静脉大约在距门齿30 cm的位置以近90°的角度汇入奇静脉，其特殊的汇合位置和角度易造成血管内湍流的产生与压力的波动，且副半奇静脉收集了左上部肋间静脉的血液汇入半奇静脉，进一步增加了汇入血流量，最终共同造成了奇静脉汇合处血管内压力的增加。奇静脉不仅是食管静脉血液回流至上腔静脉的最主要通路，也是门静脉高压最主要的引流途径，其血管内压力变化会通过交通支影响到食管的腔内静脉曲张，因此我们推测这正是距门齿30 cm及上下2 cm区域为食管静脉曲张高危出血位置的解剖学基础。EVL仅是阻断了食管内表浅的静脉曲张，不能阻断更深层的静脉曲张和穿通支静脉［23, 26, 37-38］，但经过改良的中下段套扎组在距门齿30 cm及以上的位置对静脉曲张进行套扎，可以阻断此处腔内静脉与穿通支静脉及食管外静脉的沟通，进而消除上述解剖结构的血流动力学影响，我们推测这是MEVL能降低破裂出血率、延长静脉曲张复发时间的重要原因。
此外，中下段套扎组脱环人数和患者在术后24 h胸痛VAS评分要略高于下段套扎组，这些与解剖因素密切相关。中下段套扎组脱环人数较多与口侧的食管静脉曲张较肛侧直径更细有关，因此较难套扎［39］。此组疼痛评分较高则是由于食管近端的神经末梢分布更为表浅，因此更易产生显著的痛觉［40］。本研究由于新冠疫情的影响，为一项非同期对照研究，虽然我们使用多种方法已在最大程度上降低了偏倚，但后续仍需前瞻性多中心随机对照试验继续验证结论的可靠性。综上，MEVL是安全可行的，并且对于延长食管静脉曲张患者套扎后的随访周期、减少内镜检查及治疗次数、降低食管静脉曲张出血几率、节约医疗资源与费用等方面都有着重要的临床和社会价值。
参考文献（略）
马梓粼,张帅,何占娣,等.改良的内镜下静脉曲张套扎术治疗肝硬化食管静脉曲张的疗效研究 ［J/CD］.中华胃肠内镜电子杂志，2024，11（4）: 225-232.
