作者专访丨《JAMA》最新发表HAPPEN研究成果：对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案

《呼吸界》：请介绍一下这项研究的主要学术成果。

①主要研究结局：高强度NPPV组气管插管需求率较低强度无创通气组显著降低(4.8% vs 13.7%; absolute difference, -9.0% [95% CI, -15.4% to -2.5%], one-sided P = .004; rate ratio, 0.35 [95%CI, 0.14-0.76])。在调整呼吸道感染诱因、从急性加重到随机化的天数、随机化时的pH值和随机化时的PaO₂/FiO₂后，气管插管需求率组间差异仍然存在统计学差异(adjusted rate ratio, 0.30 [95%CI, 0.11-0.69])。符合方案人群的主要结局分析和敏感性分析与主要分析一致。以年龄、性别、吸烟史和随机分组时pH值作为预先指定亚组，以及随机分组时PaCO₂、随机分组时PaO₂/FiO₂、随机分组时呼吸频率、FEV1和APACHE II评分作为事件后特设亚组进行比较，组间治疗效果没有显著差异。

②次要研究结局：实际气管插管率组间差异无统计学意义 (3.4% [5/147] vs 3.9% [6/153]; absolute difference, -0.5% [-4.8% to 3.7%], P = .81; rate ratio, 0.87 [95%CI, 0.25-2.72]). 尽管如此，高强度组实际气管插管率显著低于低强度组实际气管插管与切换为高强度挽救性治疗后避免气管插管的联合发生率 (3.4% [5/147] vs 11.1% [17/153]; absolute difference, -7.7% [95% CI, -13.5% to -1.9%], P = .01; rate ratio, 0.31 [95%CI, 0.10-0.76]). 两组住院期间病死率及其余次要研究终点无统计学差异。

③安全性研究结局：高强度NPPV组腹胀发生率显著高于低强度NPPV(37.4% [55/147] vs 25.5% [39/153]; absolute difference, 11.9% [95% CI, 1.5% to 22.4%], P = .03; rate ratio, 1.47 [95% CI, 1.05 to 1.95])，但腹胀导致NPPV严重不耐受的比例较低强度NPPV组并未显著增加(3.4% [5/147] vs 0.7% [1/153]; absolute difference, 2.8% [95% CI, -0.7% to 7.2%], P = .12; rate ratio, 5.20 [95% CI, 0.85 to 61.85])。未观察到任何患者因腹胀拒绝NPPV以及气胸等不良反应发生。两组严重不良事件均较低。高强度NPPV组147名患者中有6名（4.1%）出现了严重碱中毒（pH>7.55），而低强度NPPV组153名患者均未出现这种情况。其他预先指定的严重不良事件在各组之间没有显著差异。

HAPPEN研究对慢阻肺病的呼吸治疗提出了创新性解决方案，在国际上首次提出AECOPD的高强度NPPV策略并通过大规模多中心临床研究阐明该策略的有效性及安全性，研究证实了高强度NPPV在AECOPD中的临床实用价值，拓宽了高强度NPPV在临床实践中的应用指征，为临床上AECOPD的无创通气参数设置提供了重要的高级别的循证医学证据，对于进一步提升NPPV在AECOPD中的应用水平、提升普通病房AECOPD的救治能力、降低ICU入住率及其资源消耗、降低重度慢阻肺病患者的医疗经济负担将起到积极推动作用。HAPPEN研究使得我国学者在无创正压通气领域的研究成果首次登顶国际顶级医学期刊，标志着中国学者在该领域组织实施高质量临床研究方面取得了突破性进展。

我们觉得，这项研究之所以能够“一投中的”，主要的原因有：

①对临床中“老生常谈”的问题，不是“熟视无睹”，而是善于发现不足之处，提炼出有待解决的重要科学问题。AECOPD是呼吸与危重症专业的常见病种，造成严重疾病负担。NPPV治疗AECOPD效果良好，可以极大降低气管插管率，并可降低病死率，这已经是近30年来的临床共识了，是临床中的“常规操作”。按理说，AECOPD的NPPV治疗在研究上已经“乏善可陈”了。其实不然，我们从临床实践和文献回顾中发现，多年以来NPPV治疗AECOPD的失败率一直维持在15%左右[2, 3]，如果能够进一步降低失败率，比如降低一半，降到7%-8%以下，应该具有重要的临床意义。

②全面了解学科发展的历史沿革和最新动态，善于和自己关切的临床问题相结合。慢阻肺缓解期的家庭NPPV一直是临床研究的热点，近20年来，以德国Wolfram Windisch医生为代表的部分欧洲学者主张以“高强度NPPV”治疗缓解期慢阻肺，并取得显著效果[4, 5]。于是，我们想“高强度NPPV”有没有可能对AECOPD也有良好效果、甚至优于现有疗法？但是，急性加重期患者的病情毕竟有别于缓解期，这一设想是否可行，需要临床研究加以验证。

③组织严密、样本量足够大、数据质量好是高水平临床多中心随机对照研究（RCT）的精髓。这之前，我们团队已经主导完成了2项NPPV治疗AECOPD的多中心（RCT）[2, 6]，在研究设计、组织、实施上取得了一定经验。经过艰苦努力，本项目可以说基本达到了“组织严密、样本量够、数据质量好”的要求，使研究的结论具有科学性和说服力，正如《JAMA》为本研究配发的评论所说：“这项研究的一个优点是在NPPV的整个应用过程中对生理和临床指标进行了全面详细的记录”[7]，这也是《JAMA》同意接受稿件的重要原因。关于多中心RCT研究的具体设计、组织、实施，罗祖金医生作为“操刀者”之一，是很有心得的。

① 对研究背景的思考

这项研究的整个实施及完成情况一直秉承着我们的研究宗旨：从临床实践中找到问题，研究成果返回临床中去指导临床实践。在8年前的研究设计之初，在我们用NPPV治疗AECOPD过程中，有很大一部分患者在接受NPPV后，PaCO₂较接受NPPV之前，不但没有降低，反而增高。在研究设计之前，我们已经在较长时间内感受到了这方面的研究困惑，发现了这样的一个临床问题。我们相信，这个问题是我们的广大同行在实际临床实践过程中可能都遇到过的。在仔细分析这个问题背后的病理生理机制后，我们发现这根本问题在于既往NPPV过程中，通气量不足，准确意义上的肺泡通气量不足所致；既往NPPV时给的潮气量不够且因面罩死腔的存在，导致NPPV时较自主呼吸时肺泡通气量不但没有增加，反而存在降低的可能。

我们再回过来头仔细阅读文献，我们有了如下总结：NPPV治疗AECOPD既往普遍采用低强度NPPV支持策略，其吸气相气道内正压（IPAP）一般低于20cmH₂O，大多处于15–16cmH₂O。低强度NPPV中IPAP的调节目标多为：VT6–10ml/kg，RR＜25次/min，呼吸困难症状改善，辅助呼吸肌参与改善，这属于经验性调节方式，并未得到任何临床证据支持及指南推荐。也就是说，当下没有人关注如何去调节AECOPD的NPPV参数问题。我们当时将眼光聚焦在NPPV治疗的另外一个领域时，我们又有了重要的发现，那就是高强度NPPV。高强度NPPV早先由德国学者Windisch等[8]提出，但他们当时提出这个概念，主要是应用在稳定期COPD患者上，并未用于AECOPD患者人群。我们在理论上经过长期思索，认为高强度NPPV用于AECOPD是具有理论需求性的，并具有解决临床问题的需求，从安全性上考量既然稳定期COPD患者都可以长期使用高强度NPPV，那么急性期COPD患者接受高强度NPPV也同样具有安全性成立的可能。因此，在理论及文献考量结束之后，开始小样本探索性病例研究，生理学研究[9]，随后开始着手进行多中心临床试验的研究设计。

② 对研究设计方面的考虑

研究设计是考验一项临床研究是否能还原研究初衷，达到研究目的最重要的一个环节。一项研究能够用于指导临床实践，研究设计是否贴切临床实际就成为了关键。HAPPEN研究在研究设计过程中经过多次的研究探讨，与国内外多个同行进行过多次交流，包括在study protocol[10]发表过程中，得到了编辑及审稿人很多宝贵的意见和建议；从研究设计开始到研究启动持续2年多的时间里，经过团队成员不断的细致思考及讨论论证，研究设计一直在持续不断的更新，使得这项研究的系统完整性得到了保证。

研究设计之中的一个巧妙之处，正是由王辰院士指出的，如何辨别低强度NPPV就能很好改善通气状况的这部分患者；这部分患者理论上不需要高强度NPPV，若接受高强度NPPV则面临着腹胀等不良反应的风险。我们在研究入选标准里，通过设置6小时低强度NPPV筛查期，较为妥善的解决了这个问题，同时又将面罩不耐受的这部分患者筛查出去，为后续无论是高强度还是低强度的更为顺畅的实施提供了一定的基础。

研究设计中的另外一个亮点在于，我们设计主要研究终点为气管插管需求率，并未设置为实际气管插管率或者病死率，尽管后二者是当前大多数研究经常采用的研究终点。按照设计逻辑，当低强度组患者达到气管插管标准后，可以允许其切换为高强度NPPV进行挽救性治疗，这既达到了我们设计气管插管需求率为主要研究终点的研究目的，也最大程度地保证了受试者的利益。在这个设计逻辑下，将实际气管插管率或病死率作为主要研究终点意义有限。若将实际气管插管率及病死率作为主要研究终点，则不能在达到气管插管标准时切换为高强度NPPV，这样就存在损害受试者利益的潜在风险。

③ 研究的组织实施

临床研究直接产生临床效益，同时也受困于现实临床工作的巨大干扰，这是临床研究优势，也是劣势；能否经得起临床实践的考验，组织实施极为关键，但又极为困难。HAPPEN研究的实施过程为2019年1月至2022年4月，这40个月的时间又恰逢COVID-19的侵袭，艰难程度可见一斑。研究实施前，对每个协作组单位进行study protocol的规范化培训。研究实施过程中，我们每3个月会有一次线上或线下讨论，通报研究进度，总结近期研究过程中出现的任何问题，听取各协作组单位的意见与建议；每周一都会举行微信群线上通报及线上沟通会，通报每周的研究进展。研究的每一例患者，我们都要求有独立的专业技术人员的跟踪督导，在对患者干预及观察过程中尽可能把控住每一个环节，最优化的做好质量控制。HAPPEN研究协作单位以地市级三级医院居多，这些医院条件装备较为优良、病源充分，而且参加多中心研究的热情特别高涨，同时又对研究的组织方特别信赖，有这样的研究协作组为后盾是我们的荣幸！可以说，没有这数十家协作单位的团结一致，这项研究是不可能顺利完成的！尽管经费支持极不充分，各协作单位克服一切困难，不分白昼，严格按照病例筛查标准、入组标准及操作标准，准时进行研究相关操作，准时进行研究记录，这是研究最终结局圆满的关键。