1.风湿病与妊娠
风湿病对妊娠的影响:
风湿病的患者尤其是狼疮的患者,怀孕以后,病情容易波动,也容易出现一些不良的结局。
狼疮不良妊娠结局升高,比如流产、胎儿发育不良、子痫、妊娠期糖尿病等风险升高。其他风湿病像强直性脊柱炎女性怀孕不良结局中妊娠糖尿病、紧急剖腹产、早产增多;虽然类风湿关节炎比狼疮妊娠风险要低,但大数据统计也增加不良结局。
对妊娠的风湿病患者要进行危险分层,主要包括:年龄、是否吸烟、既往妊娠情况、妊娠期间并发症、疾病活动度、器官受累情况、是否合并对妊娠影响的抗体(APLs,anti-SSA)、服药情况。高危患者,慎重妊娠:比如病情活动,对胎儿有损伤的抗体,不可逆的脏器损伤(比如肾功能不全、肺动脉高压)。
风湿病对胎儿影响:
胎盘转运:小分子扩散、主动转运、吞饮等,到达胎盘内。
抗体尤其是IgG可通过HC段转运至胎盘,对胎儿有影响,相当于16周后它可到达胎儿体内。
母亲自身抗体攻击,最常见的是抗磷脂抗体(流产、早产、胎儿丢失),抗SSA、SSB抗体(新生儿狼疮、心脏传导阻滞)。一般是16周以后通过主动转运进入胎盘,所以建议16-24周做胎儿心脏彩超。
妊娠前需要:
1.要留有充足时间调整药物,换药后不要着急,一定要病情稳定再备孕。
2.怀孕前要达到病情稳定,持续半年以上;没有重要脏器损伤;必须停用可能致畸药物并达到足够安全时间;
3.医生对备孕患者整体情况的完全掌握:病情活动情况(补体、双链,妊娠期间补体升高,如不升高反而下降,危险信号),脏器损伤情况,既往情况,不良妊娠史,血栓情况,磷脂问题及治疗情况,磷脂抗体及抗SSA、SSB抗体,合并症,是否高龄,有无糖尿病、甲状腺疾病、家族遗传病等,了解清楚后再考虑是否适合备孕。
4.药物停用时间:
妊娠期可以应用的药物:
① 激素:在疾病稳定、无重要脏器累及的前提下,泼尼松≤10 mg/d(或等效的其他不含氟的激素)时考虑妊娠。不含氟激素可被胎盘羟化酶灭活,但是含氟激素(一般长效)不被灭活。
病情活动,激素需要加量,病情危重可能需要冲击治疗,冲击治疗可能导致胎儿生长受限。
当胎儿因母体存在抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体而出现Ⅰ度或Ⅱ度心脏传导阻滞时,可考虑使用地塞米松4 mg/d,根据疗效在数周内短期使用。III度心脏传导阻滞激素治疗意义不大。
在妊娠后期,为促进胎儿肺成熟,亦可选用地塞米松。在终止妊娠时,酌情调整激素剂量。
对自然分娩的患者,在原使用激素的基础上,在产程启动时静脉输注氢化可的松25 mg,次日恢复原激素口服剂量。
对剖宫产手术者,在原使用激素的基础上,在术中静脉输注氢化可的松50~75 mg,术后第1天使用氢化可的松20 mg,每8小时1次,术后第2天恢复原激素口服剂量。
医生可根据具体情况在围手术期选择其他激素调整方案。
为控制疾病活动,部分风湿病患者需在分娩后继续使用激素。
在使用激素时,可以进行哺乳(乳汁内也就0.1%),但如果泼尼松≥20 mg/d,应丢弃服药后4 h内所产的乳汁。此外,使用激素治疗的过程中,建议补充钙和维生素。
② NSAIDs 窗口期很短
备孕期容易不孕。
孕早期,使用NSAIDs可能造成羊水产生过少及自然流产的风险增加,此阶段应尽量避免使用NSAIDs。
妊娠晚期后,使用NSAIDs可显著升高胎儿动脉导管早闭的风险,应避免使用。
孕中期,使用NSAIDs相对安全,首选非选择性COX抑制剂。
在此阶段使用NSAIDs仍存在胎儿肾功能损害、羊水过少的风险,通常在用药数日至数周后出现,大部分情况下停用NSAIDs可恢复。孕中期必须使用NSAIDs,应尽可能使用最小有效剂量和最短使用时间。
③羟氯喹
大量研究发现羟氯喹对风湿病患者妊娠的益处,包括可能降低SLE孕妇的早产率、减少狼疮复发、降低胎儿不良结局的发生风险等。
有妊娠计划的患者可使用羟氯喹治疗SLE、RA、SS等风湿病,建议妊娠、哺乳期持续使用羟氯喹。
抗Ro/SSA抗体和/或抗La/SSB抗体阳性的患者在妊娠期间使用羟氯喹(0.2~0.4 g/d,分2次口服),可能降低胎儿先天性心脏传导阻滞的风险。
哺乳期呢羟氯喹是可以通过乳汁进行转运的,它呈弱碱性,乳汁内少量分布,但远远低于它的安全值,哺乳期是可以继续使用的。
④ 钙调磷酸酶抑制剂
没有发现其致畸作用,可以应用
但可能增加妊娠期高血压、子痫和妊娠期糖尿病的发生率
使用最低有效剂量:环孢素3~5 mg·kg⁻¹·d⁻¹或他克莫司 2~3 mg/d
哺乳期可能导致婴儿免疫抑制,个人认为还是注意尽量弃掉4h内乳汁。
⑤ 硫唑嘌呤
风湿病患者围妊娠期相对安全的免疫抑制剂,常用剂量为1.5~2.0 mg·kg⁻¹·d⁻¹。
但是:AZA有个陷阱,就是严重骨髓抑制,应用药物前3个月,一定1-2周一次血常规,所以如果孕前更换为AZA一定留有足够时间,以免出现骨髓抑制情况。
哺乳期:进入乳汁1%,尽量避免服用,如病情需要不能停药,则可以酌情继续使用,建议丢弃服药后4 h内所产的乳汁。
⑥柳氮磺嘧啶
可通过胎盘屏障,但可能不增加流产、低出生体重儿或先天性畸形的风险。最大剂量可用至2 g/d。
柳氮磺吡啶可抑制二氢叶酸还原酶,使用该药的妊娠患者需补充叶酸(妊娠期常规补充的剂量即可)以降低胎儿唇裂、心血管畸形及尿道畸形等风险。
哺乳期患者使用柳氮磺吡啶,对健康的足月新生儿可正常哺乳,但对早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿以及高胆红素血症患儿哺乳需谨慎。
如服用大剂量柳氮磺吡啶(3 g/d)并母乳喂养,婴儿可能出现出血性腹泻。
当母乳喂养的婴儿出现顽固性腹泻或出血性腹泻时,患者应暂停哺乳或停用柳氮磺吡啶。
⑦秋水仙碱
妊娠期服用秋水仙碱不会显著增加胎儿畸形或流产的发生率。
风湿病女性患者在备孕期和整个妊娠期均可使用秋水仙。
秋水仙碱在乳汁中浓度较低,在哺乳期使用相对安全。
为谨慎起见,亦可以在服用秋水仙碱12 h后开始母乳喂养。
⑧ 阿司匹林
在妊娠期风湿病患者中通常使用的剂量为小剂量(50~100 mg/d),单用或与低分子肝素联用,具体剂量需根据患者的药物耐受性、有无阴道出血及体重等情况进行调整。
狼疮肾炎患者妊高症风险高,建议对狼疮肾炎患者小剂量应用阿司匹林,减少妊高症。
抗磷脂综合征患者,使用小剂量阿司匹林预防流产。
单用阿司匹林可用于抗磷脂抗体(aPL)阳性且未满足产科或血栓性 APS 标准的孕妇,全妊娠期均需要使用。产科APS患者,妊娠期间应使用小剂量阿司匹林和低分子肝素联合治疗。
孕36周或计划分娩前1周停用阿司匹林,避免因继续使用阿司匹林而引起分娩过程中和产后出血。
停药后继续应用低分子肝素。对于APS,需要治疗剂量。6-12周后根据情况转为华法林或阿司匹林。
⑨生物制剂
肿瘤坏死因子抑制剂TNFi,目前认为备孕期、妊娠早中期可以使用,无论是单抗类还是融合蛋白,但是后期可能导致胎儿感染,不建议应用。
而培塞丽珠单抗全程安全,因为培塞利珠单抗它是不含有FC段,不会胎盘转运,通过检测依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗胎盘转运值,发现只有培塞丽珠单抗最低,0.25%;
托珠单抗、司库奇尤、贝利尤、阿巴西普还没有更好数据,不太建议5个半月之内的用,且停用至少3个月以上才考虑备孕。利妥昔单抗建议至少停药6个月再备孕。
⑩ 小分子药物:
可通过胎盘,不建议在妊娠期使用该类药物。
育龄期女性在接受JAK抑制剂治疗时和结束治疗后至少4周内应采用有效避孕手段。
因无法排除其对新生儿和婴儿可能造成的风险,不应在哺乳期使用该类药物。
男性患者
男性风湿病患者生育准备期可以继续使用的药物包括硫唑嘌呤、秋水仙碱、羟氯喹和各种TNF抑制剂。
柳氮磺吡啶可能导致男性可逆性精子缺乏,如发生受孕困难需在备孕前3个月停药。
甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯等药物的安全性尚不明确。
不能使用的药物包括环磷酰胺和沙利度胺,环磷酰胺在备孕前至少停药12周,沙利度胺在备孕前至少停药4周。
除TNF抑制剂外的多种生物靶向药物在男性生殖方面的安全性数据有限,目前尚不推荐使用。
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