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本文转自：眼科空间
本文原载于《中华眼科杂志》2023年第12期
单纯疱疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染引起的病毒性角膜炎，为临床较常见的致盲性角膜疾病之一。针对中国人群的流行病调查研究结果显示，其发病率约为65/10万至110/10万 ［ 1 , 2 ］ 。由于HSK临床表现多样，临床分型目前尚不统一，因此易与睑缘炎相关性角膜结膜病变、棘阿米巴性角膜炎、药源性角膜炎等疾病混淆，出现漏诊、误诊及不规范治疗等情况。为了进一步规范我国HSK的诊疗工作，中国医师协会眼科医师分会眼感染学组根据我国HSK的临床特点，结合国内外的研究进展和指导性意见，经过充分讨论，围绕HSK的诊断和治疗达成共识性意见，以供我国临床医师在工作中参考使用。
1.原发感染：HSV原发感染通常发生在婴幼儿时期，眼部常无明显症状，少数患者可表现为眼睑炎、结膜炎和角膜炎 ［ 3 , 4 ］ 。病毒原发感染后，沿神经轴突反向转运至三叉神经节潜伏 ［ 5 ］ 。HSV亦可在角膜内潜伏 ［ 6 ］ 。
2.潜伏与复发感染：当机体免疫力下降及诱发因素作用下，潜伏的HSV-1激活，在神经元细胞内复制，并沿神经纤维轴浆流到达神经支配区及其附近组织大量复制，释放病毒颗粒引发慢性炎性反应 ［ 7 ］ 。复发的HSV-1眼部感染多表现为上皮型和基质型HSK，也可为内皮型HSK。
3.免疫机制：HSV-1可激活宿主细胞的天然免疫和适应性免疫机制 ［ 8 , 9 , 10 ］ 。
（一）诱发因素
HSV易于复发，感染后1及20年的复发率分别为10%及60% ［ 11 ］ 。以下是目前已知的与HSK复发相关的危险因素 ［ 4 ， 12 , 13 , 14 ］ 。
1.眼部因素：眼局部使用药物，如糖皮质激素滴眼液等；眼部手术、激光治疗；外伤。
2.全身因素：各种原因导致的全身免疫功能低下。
3.其他因素：紧张情绪、劳累、感冒、紫外线照射以及月经周期等。
（二）症状
主要包括眼红、眼痛、异物感及不同程度畏光、流泪、视力下降，其症状不具有特异性。
（三）体征及临床分型
根据角膜体征的特点和累及部位进行分型 ［ 8 ， 15 , 16 , 17 ］ 。
1.上皮型HSK：上皮型HSK可发展为角膜基质浸润，并伴有新生血管长入。上皮型HSK痊愈后角膜可恢复透明，亦可留有云翳。
（1）角膜上皮囊泡：角膜上皮层可见近乎透明、稍隆起的针尖样囊泡，点状、簇状分布或排列成行。
（2）树枝状角膜溃疡：囊泡可扩大、合并，形成树枝状角膜溃疡。溃疡分叉呈树枝状，末端膨大，边界清晰。
（3）地图状角膜溃疡：树枝状角膜溃疡扩大融合，呈不规则地图状，边缘圆钝。
（4）边缘性角膜溃疡：病灶位于角膜边缘。
2.基质型HSK：基质型HSK病程反复迁延，可形成新生血管和角膜瘢痕。
（1）无溃疡的角膜基质炎：也称免疫性角膜基质炎。角膜基质内形成单个或多个盘状免疫浸润灶和环形浸润灶，常位于角膜中央或旁中央区。
（2）合并溃疡的角膜基质炎：也称坏死性角膜基质炎，表现为致密的角膜基质浸润，伴有溃疡和坏死，严重者短时间内导致角膜变薄甚至穿孔。
3.内皮型HSK：根据角膜水肿形态和角膜后沉着物（keratic precipitates，KP）分布特征分为盘状角膜内皮炎、弥漫性角膜内皮炎、线状角膜内皮炎、扇形角膜内皮炎。临床体征为不同程度和范围的角膜水肿，伴角膜后弹力层皱褶，但无基质浸润和新生血管形成，水肿对应的内皮面可见灰白色KP，尤其在水肿消退后KP更为明显。炎性反应控制、水肿消退后，基质可完全透明，不留瘢痕。其中，线状角膜内皮炎和弥漫性内皮炎对角膜内皮细胞的损伤更为严重，易于继发角膜内皮细胞功能失代偿。此外，部分内皮型HSK可伴有小梁网炎性反应，导致眼压升高，合并前房闪光和浮游细胞等前葡萄膜炎表现，少数严重者可出现纤维素性渗出或前房积脓。
4.神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy，NK）：也称神经营养性角膜炎。HSV对角膜神经的损伤可引起角膜上皮细胞修复功能障碍。此外，抗病毒药物的毒性也可导致角膜神经损伤。HSK的各个类型均可发生NK，其中上皮型和基质型HSK更为多见。
由于HSK反复发作，部分HSK的角膜病变可同时累及多层角膜组织，出现基质型HSK累及角膜内皮，或上皮型HSK累及角膜基质等混合型HSK。
（一）实验室检查
1.分子生物学方法：PCR是实验室诊断HSK最常用的方法。其中，实时定量PCR是目前辅助诊断HSK的主要实验室技术，可定量检测样本（泪液、角膜病灶组织、房水）中的病毒拷贝数。该方法灵敏度和特异度均较高，但其结果受多种因素影响，如获取样本前使用抗病毒药物易产生假阴性结果 ［ 18 ］ 。
2.病毒培养：分离及培养HSV的特异度强，是HSK实验室诊断的金标准 ［ 19 ］ 。但该方法复杂，时间长（多需7~10 d） ［ 20 ］ ，灵敏度低，一般用于临床和基础研究。
3.其他：（1）免疫学检查方法：直接荧光抗体法、免疫层析法及酶联免疫吸附试验可分别用于检测泪液或角膜病变组织中的HSV抗原、DNA及抗体 ［ 18 ］ 。（2）细胞学检查方法：刮取角膜病变组织，采用吉姆萨染色寻找病毒包涵体、多核巨细胞等，但该方法的检出率低，特异度有限 ［ 21 ］ 。
（二）角膜知觉检查
1.棉丝法：简单、快速的定性检查方法。使用清洁柔软的细棉丝轻触角膜，观察瞬目反射，定性评估角膜知觉是否减退。
2.Cochet-Bonnet知觉计法：定量检查方法。知觉计的尼龙丝长度小于2 cm（正常应不小于6 cm），明确提示角膜知觉减退 ［ 22 ］ 。
（三）影像学检查
1.角膜活体共聚焦显微镜（ in vivo confocal microscopy，IVCM）检查：（1）辅助判断病毒感染后角膜各层组织和细胞的改变及损伤修复 ［ 23 , 24 ］ ；（2）了解病变角膜炎性反应程度和免疫学改变；（3）排除其他微生物如真菌或阿米巴感染。
（一）诊断
HSK主要依据病史、诱因及典型的眼部体征进行临床诊断，以下是诊断依据。
1.病史和诱发因素：应详细询问既往角膜炎的反复发作病史，以及可能的诱发因素，是HSK诊断的重要依据之一。
2.眼部体征：不同类型HSK的典型体征。
3.病原学检查：病变角膜组织或房水等样本检测HSV阳性（实验室诊断标准为HSV拷贝数> 1×10 3拷贝/ml），可确诊HSK；但须注意阴性结果不能排除HSK。角膜IVCM及眼前节相干光层析成像术检查结果可为HSK提供鉴别诊断依据。
符合诊断依据1和2，可进行临床诊断；疑难病例须结合病原学检查结果，即联合诊断依据1、2和3进行诊断。
（二）鉴别诊断
HSK须重点与以下疾病相鉴别。
1.带状疱疹病毒性角膜炎：具有眼部带状疱疹感染病史，面部可见典型条带状分布的疱疹。角膜上皮缺损区隆起且边缘粗糙，不伴有末端球形膨大。此外，该病常合并前部葡萄膜炎。
2.棘阿米巴性角膜炎：早期上皮或上皮下浸润，表现为假树枝状改变，对抗细菌及抗病毒治疗无效，角膜病变组织刮片经革兰染色、吉姆萨染色，可见棘阿米巴原虫，角膜IVCM检查可见棘阿米巴包囊。
3.睑缘炎相关性角膜结膜病变：多见于儿童，多为双眼发病；合并明显的睑缘炎性反应；多先出现角膜浸润，迁延者可出现角膜溃疡，浸润灶多位于周边角膜（接近上、下睑缘处）且与角膜缘间隔约1 mm透明区，糖皮质激素治疗有效；新生血管表浅，浸润或溃疡多位于新生血管的头端。
4.药源性角膜病变：多有眼局部用药史；单个或多个假树枝状角膜上皮病变，病变部位以中央及下方角膜为主，树枝样病变末端锐利且边界不清 ［ 27 ］ ，可与上皮型HSK的树枝状角膜溃疡相鉴别。
1.上皮型HSK：以眼部抗病毒治疗为主，一般禁用糖皮质激素。
（1）眼部抗病毒治疗：常用更昔洛韦和阿昔洛韦。0.15%更昔洛韦眼用凝胶或0.1%更昔洛韦滴眼液，4~6 次/d ［ 17 ， 28 , 29 ］ ；0.1%阿昔洛韦滴眼液，每2小时1次 ［ 15 ］ ；初始剂量治疗5~7 d后须减量，0.1%阿昔洛韦滴眼液减至4次/d，0.15%更昔洛韦眼用凝胶减至3次/d。对阿昔洛韦或更昔洛韦耐药者，可用3%膦甲酸钠滴眼液，6次/d ［ 30 ］ ，治疗3 d后减至4次/d。免疫功能正常者一般局部抗病毒药物维持治疗10~14 d即可痊愈，应注意抗病毒药物的眼表毒性。
（2）全身抗病毒治疗：一般不需要全身使用抗病毒药物。反复发作和免疫功能异常者可口服抗病毒药物治疗。
（3）糖皮质激素治疗：糖皮质激素滴眼液仅适用于边缘性角膜溃疡。眼部使用抗病毒药物的同时，联合使用低浓度糖皮质激素滴眼液，2或3次/d，逐渐减至1次/d，维持1周后停药 ［ 17 ］ 。
（4）其他眼部药物治疗：包括抗生素和促进角膜上皮修复药物。
①抗生素：适用于地图状角膜上皮溃疡，以预防合并细菌感染。
②促进角膜上皮修复药物：应尽量采用不含防腐剂的人工泪液，或含有生长因子及多种营养成分的滴眼液或眼用凝胶。
2.基质型HSK：以眼部和全身使用抗病毒药物治疗为主。无溃疡的角膜基质炎可联合使用糖皮质激素滴眼液抗炎治疗，维持10周以上（具体疗程需要根据病情调整），合并溃疡的角膜基质炎眼部须慎用糖皮质激素。
（1）眼部抗病毒治疗：0.15%更昔洛韦眼用凝胶或0.1%更昔洛韦滴眼液，4~6次/d，应用3~4周后根据病情逐渐减量至2次/d，维持3~4周 ［ 17 ］ 。
（2）全身抗病毒治疗 ［ 15 ， 31 , 32 , 33 ］ ：确诊后须应用全身抗病毒药物。
①阿昔洛韦：口服200 mg/次，5次/d，共7 d，病情缓解后可口服400 mg/d，维持4~6个月。
②更昔洛韦：口服1 g/次，3次/d，共14 d；或慢速静脉滴注250 mg/次，2次/d，共14 d。病情缓解后可口服0.5 g/次，3次/d，维持2个月。
③伐昔洛韦：口服500 mg/次，2次/d，共7 d。
④泛昔洛韦：口服0.25 g/次，3次/d，共7 d。
⑤膦甲酸钠：仅适用于治疗耐药性HSV。每千克体重静脉滴注40 mg/次，2~3次/d。
目前我国尚无有关伐昔洛韦、泛昔洛韦及膦甲酸钠维持治疗有效性和安全性的研究结果，建议病情缓解后慎重选择这3种抗病毒药物进行维持治疗，以避免肾脏不良反应。
（3）糖皮质激素治疗：分为以下两种情况。
①无溃疡的角膜基质炎：选用高浓度糖皮质激素滴眼液，如1%醋酸泼尼松滴眼液或妥布霉素地塞米松滴眼液，4次/d，根据眼部炎性反应程度个性化调整剂量，逐渐缓慢减量，并决定是否使用低浓度糖皮质激素滴眼液（如氯替泼诺滴眼液、0.1%氟米龙滴眼液）。眼部糖皮质激素治疗需要维持数周至数月（一般多维持10周以上） ［ 15 ， 17 ］ ，应避免突然停药。
②合并溃疡的角膜基质炎：角膜溃疡未修复前眼部慎用糖皮质激素。须在充分抗病毒治疗基础上，眼部谨慎使用糖皮质激素。
（4）促进角膜溃疡修复的药物治疗：合并溃疡的角膜基质炎可使用不含防腐剂的人工泪液，或含有生长因子及多种营养成分的滴眼液或眼用凝胶。
3.内皮型HSK：以眼部和全身使用抗病毒药物联合眼部使用糖皮质激素抗炎治疗为主，并根据眼部出现的合并情况予以对症治疗 ［ 32 ］ 。
（1）眼部抗病毒治疗：0.15%更昔洛韦眼用凝胶或0.1%更昔洛韦滴眼液，治疗时4~6次/d，病变痊愈巩固时2次/d，维持2~4周。
（2）全身抗病毒治疗：确诊后须应用全身抗病毒药物。药物的选择和剂量与治疗基质型HSK相同。
（3）糖皮质激素治疗：1%醋酸泼尼松龙滴眼液或妥布霉素地塞米松滴眼液，4次/d，必要时晚间使用妥布霉素地塞米松眼膏，待羊脂状或尘状KP消退后逐渐减量，每周递减1次/d，减少至1次/d后，根据眼部炎性反应情况，决定是否使用低浓度糖皮质激素滴眼液。
需要注意对于基质型和内皮型HSK，眼部使用糖皮质激素应监测眼压变化。合并眼压升高者，需要联合使用降眼压药物控制眼压，待眼压恢复正常后减量和停药；须慎用前列腺素类药物，以免加剧炎性反应和增加HSK复发风险。
4.NK：参考《中国神经营养性角膜炎诊断及治疗专家共识（2021年）》 ［ 22 ］ 。须停用非必要眼部药物，若仍需要进行抗病毒治疗，可临时改用口服抗病毒药物。点用不含防腐剂的人工泪液促进角膜上皮再生修复。溃疡明显者可加用广谱抗生素滴眼液；若角膜溃疡基底伴有炎性反应，可使用低浓度糖皮质激素滴眼液。对于迁延不愈的NK，可尝试刮除角膜溃疡边缘卷曲的异常上皮，并戴治疗性软性角膜接触镜。
| 抗病毒药物 | 成人推荐剂量和用法 | 用药注意事项 |
|---|---|---|
| 眼部用药 | ||
| 阿昔洛韦 | 4~6次/d | 须注意眼表药物毒性、过敏性结膜炎和泪小点狭窄等 |
| 更昔洛韦 | 4~6次/d；维持量为2次/d，2~4周 | 治疗HSK的一线药物 |
| 膦甲酸钠 | 6次/d | 仅用于耐药性HSK的二线治疗 |
| 全身用药 | ||
| 阿昔洛韦 | 口服200 mg/次，5次/d，共7 d；维持量为400 mg/d，4~6个月 | 最常用的抗HSV药物，生物利用度低（仅为10%~20%）；须注意肾毒性 |
| 伐昔洛韦 | 口服500 mg/次，2次/d，共7 d | 抗HSV的一线药物，生物利用度高（为50%~55%）；须注意肾毒性 |
| 更昔洛韦 | 口服1 g/次，3次/d，共14 d；或慢速静脉滴注250 mg/次，2次/d，共14 d；维持量为0.5 g/次，3次/d，2个月 | 广谱抗病毒药物，对HSV、腺病毒及巨细胞病毒均有效；须关注血常规检查项目情况和肝肾功能 |
| 泛昔洛韦 | 口服0.25 g/次，3次/d，共7 d | 主要治疗带状疱疹病毒感染，也可用于复发性HSV；须注意肾毒性 |
| 膦甲酸钠 | 静脉滴注每千克体重40 mg/次，2~3次/d | 抗病毒二线药物，用于耐药性及反复发作的HSK；须充分水化降低其肾毒性 |
抗病毒药物治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的推荐用法及用药注意事项
1.临时性睑裂缝合术：HSK合并NK时，若经规范药物治疗角膜溃疡持续数周或数月不愈合，可行临时性睑裂缝合术。
2.结膜瓣遮盖术：适用于迁延不愈的角膜溃疡。
3.羊膜移植手术：适用于持续性角膜上皮缺损及浅层角膜溃疡，病变较深者可采用多层羊膜移植术 ［ 34 ］ 。合并细菌和真菌感染者，禁行羊膜移植手术。
4.角膜移植手术：包括以下3种术式。
（1）板层角膜移植术：基质型HSK反复发作致角膜瘢痕明显影响视功能但角膜内皮功能正常者，推荐行板层角膜移植术 ［ 35 ］ 。周边部HSK角膜溃疡穿孔者，可行部分板层角膜移植术，以挽救眼球或保存视力 ［ 36 ］ 。
（2）穿透性角膜移植术：适用于视轴区全层角膜混浊或角膜穿孔的HSK。
（3）角膜内皮移植术：适用于炎性反应病变稳定、角膜基质无明显混浊但角膜内皮功能失代偿的HSK。
形成共识意见的专家组成员：
洪 晶 北京大学第三医院眼科（中国医师协会眼科医师分会眼感染学组组长）
孙旭光 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所（现在爱尔医疗集团角膜病研究所，中国医师协会眼科医师分会眼感染学组名誉组长）
陈 蔚 温州医科大学附属眼视光医院（中国医师协会眼科医师分会眼感染学组副组长）
潘英姿 北京大学第一医院眼科（中国医师协会眼科医师分会眼感染学组副组长）
张美芬 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院眼科（中国医师协会眼科医师分会眼感染学组副组长）
（以下中国医师协会眼科医师分会眼感染学组委员按姓氏拼音排序）
程 燕 西安市第一医院（西北大学附属第一医院）眼科
邓世靖 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心
黎 黎 西安交通大学附属第一医院眼科
刘 华 锦州医科大学眼科中心
刘艳秋 鞍山市中心医院眼科分院立山院区
苗 恒 北京大学人民医院眼科
彭荣梅 北京大学第三医院眼科
亓晓琳 山东第一医科大学附属眼科研究所 山东第一医科大学附属眼科医院
渠继芳 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心眼科
孙 松 江南大学附属中心医院眼科
孙声桃 河南省人民医院 河南省立眼科医院
孙昱昭 中国医科大学附属第一医院眼科（执笔）
王常观 北京大学第三医院眼科
王晓瑛 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科
吴 元 北京大学第一医院眼科
谢华桃 华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科
谢培英 北京远程视觉眼科门诊
谢松梅 国家药品监督管理局药品审评中心
许海涛 吉林大学第二医院眼科（整理资料）
余 曼 四川省人民医院眼科（整理资料）
张 琛 天津医科大学眼科医院
张晓峰 苏州大学附属独墅湖医院（苏州大学医学中心）眼科
张 阳 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心（整理资料）
郑鹏飞 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心
周奇志 重庆眼视光眼科医院
齐 赟 西安交通大学附属第一医院眼科（非委员，整理资料）
田 磊 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心（非委员，整理资料）
万珊珊 武汉大学人民医院眼科（非委员，整理资料）
（参与讨论的其他专家按姓氏拼音排序）
黄一飞 解放军总医院眼科医学部
接 英 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心
潘志强 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心
王丽强 解放军总医院眼科医学部
晏晓明 北京大学第一医院眼科
值班审核：CQY
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