背景
心肌病是临床上的重要疾病，具有较强的遗传背景。相比于传统研究，诸如“十万基因组计划（100KGP）”这样的国家基因组计划，为这类罕见疾病提供了规模化研究的机会。
方法
研究展示了100KGP队列的临床和分子特征，比较了不同类型心肌病的儿童和成人样本。研究评估了不同临床表现下的诊断效果和遗传病因谱，并采用更新的分析策略（修订后的基因包；对新发突变的无偏倚分析；以及改进的变异优先级排序策略）重新分析了现有的基因组数据，以识别在遗传学上未解决的儿童中的新致病突变。
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结果
研究在100KGP中共识别出1918名患有心肌病（CM）的个体（1563名先证者，355名亲属）。先证者包括273名儿童和1290名成人，来自超过55个不同的招募类别。与成人（0.9%）相比，儿童先证者中合并先天性心脏病的比例较高（12%）。在100KGP初步分析后，儿童的诊断率（19%）显著高于成人（11%），其中11%的诊断是在现有的英国儿科或综合性心肌病基因包之外的基因上做出的。研究对儿科先证者的重新分析提供了40%的潜在诊断，识别出49个之前未解的儿科病例中的新可能或可疑诊断。结构性和内含子变异占所有潜在诊断的11%，而新发变异占17%。
结论
100KGP展示了基因组测序，相对于单一基因包，在CM诊断中的优势。对儿科CM先证者的重新分析显著提高了诊断率，强调了在基因组研究中进行反复评估的重要性。尽管如此，许多患有心肌病的儿童仍未获得遗传诊断，这凸显了更好地整理基因-疾病关系和持续数据共享的需求。100KGP CM队列可能对进一步的基因发现有重要价值，但必须理解并解决异质性鉴定和关键技术局限性。
期刊简介
Genome Medicine是BMC旗下的旗舰期刊，专注于遗传学、基因组学和多组学的应用，为相关疾病的研究、诊断和治疗提供依据。同时，该期刊也注重产学结合，是连结基础研究和临床试验的桥梁。
2023 IF：10.4
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Cardiomyopathies in 100,000 genomes project: interval evaluation improves diagnostic yield and informs strategies for ongoing gene discovery
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