深静脉血栓(DVT）是骨科围术期治疗必须考虑的重大问题，目前主要是采用抗凝、抗血小板聚集及溶栓治疗为主[1]。传统低分子肝素钠在下肢手术后预防DVT上占据十分重要地位，依诺肝素钠是其中代表性药物。而新一代Xa因子抑制剂如利伐沙班作为新一代的抗凝药物，改善以往药物靶点不明确、监测程序繁琐、药效稳定性差的缺点，越来越得到临床青睐[2]。
本期笔者介绍6种联合用药方案预防骨科术后DVT形成。
1.低分子肝素钠+利伐沙班
髋关节置换术是当前临床治疗髋关节疾患的有效手段。但是DVT是髋关节置换术后危及患者生命的严重并发症，发生率高达45%-57%[3]。如果血栓脱落可能会造成如肺栓塞、心肌梗死、脑梗死等靶器官的衰竭坏死[4]。
目前用于预防DVT的药物较多，但是尚未有明确定论何种药物或者联合用药预防DVT形成的效果最好，而且用药方案之间仍缺乏对比性研究[5]。
临床治疗结果显示，利伐沙班联合低分子肝素钠，可促进全髋关节置换术患者的血液循环，并对下肢静脉血栓产生较好的预防效果，同时对生活质量的提高与髋关节功能的恢复有显著的作用[6]；认为本方案是预防髋关节置换术后下肢DVT形成的安全有效方法[7]。显著优于单用低分子肝素钠的对照组。
用药方法[6]：术后12h实施抗凝治疗，并开展为期3d的抗生素治疗。对照组术前12h开始给低分子肝素钠，1次/d，皮下注射4000AxaIU(0.4mL)。观察组在此基础上加服利伐沙班片10mg，1次/d。用药10d后评估疗效。
另有临床研究显示，低分子肝素钠联合利伐沙班能够改善下肢骨折患者凝血功能和感染指标，预防下肢DVT形成，促进术后恢复[8]；腰椎骨折术后患者应用低分子肝素钙联合利伐沙班治疗可有效降低 DVT发生率，值得推广[9]。
2.低分子肝素钙+前列地尔
低分子肝素钙在临床上广泛用于血栓或栓塞性疾病的预防，也用于治疗已经形成的DVT。其作为一种新型的抗凝血酶Ⅲ依赖性抗栓剂，其抗栓作用强，出血不良反应少，半衰期长。
前列地尔是一种具有多种生物活性的强大血管扩张剂，并且利用其靶向作用有效发挥出扩张血管的功能。能够调节腺苷酸环化酶和磷酸二脂酶活性促进细胞内环磷酸腺苷浓度增加，从而起到激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管扩张，其制剂在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应。
临床治疗结果显示[10]，针对进入创伤骨科接受下肢骨折手术的患者采用低分子肝素钙联合前列地尔可有效预防下肢DVT的发生，改善血管内皮功能，显著优于单用低分子肝素钙的对照组。
用药方法：对照组采用低分子肝素钙于入院当天在患者腹部皮下注射，1次/d，0.4ml（4 100IU)/次，术前12h停药。术后12h开始皮下注射，至术后12d。观察组在此基础上联合前列地尔加液静滴，2ml（10μg）/次，1次/d，术前12h停药。术后12h开始静滴，至术后12d。
另有临床研究表明[11]，在全髋置换术患者围手术期，应用低分子肝素钙联合前列地尔治疗对预防下肢DVT发生的作用并不优于单用低分子肝素钙，但能更显著降低血清D二聚体水平，且不会增加出血风险，不影响患者的血红蛋白水平，说明在降低血液高凝状态方面，联合使用低分子肝素钙及前列地尔可能较单独使用低分子肝素钙更优。
3.依诺肝素钠+乌司他丁
依诺肝素钠可与抗凝血酶Ⅲ结合，从而抑制抗凝血酶Ⅲ的活性，抑制血管内血栓的形成，且依诺肝素钠可促进组织纤维溶酶原激活物的释放，加速血栓的溶解和吸收，同时，依诺肝素钠还可以保护血管内皮，减少血栓的形成，但单用依诺肝素钠对DVT形成情况的改善不够理想。
乌司他丁可抑制多种酶的糖蛋白，对凝血酶产生抑制作用，对深DVT具有较好的治疗作用；且乌司他丁可抑制心肌抑制因子及炎性因子的产生，改善患者的血流循环，避免局部凝血因子聚集，降低血栓形成及扩大，改善患者预后。
临床治疗结果显示[12]，乌司他丁联合依诺肝素钠可调节术后骨骼的形成和重建，预防骨科手术后DVT的形成，具有较好的治疗效果，显著优于单用依诺肝素钠。另有临床研究表明[13]，依诺肝素钠联合乌司他丁能有效预防膝关节置换术后下肢DVT的形成，且安全性较高。
用药方法：患者术后均使用抗生素静滴3d，对照组在术后12h后用注射用依诺肝素钠4000Ｕ皮下注射，1次/ｄ；观察组在此基础上用乌司他丁5000Ｕ/Kg加500mL输液静滴，３次/ｄ。治疗３周，随访６个月。
4.利伐沙班+阿司匹林
阿司匹林是经典口服抗凝药。临床治疗结果显示[14]，急性期髋部骨折围术期患者采用小剂量利伐沙班联合阿司匹林能够有效提高抗凝效果，降低术后DVT发生率，且对患者凝血功能、血小板无明显影响，不会增加出血风险，安全性高。
用药方法：急性期髋部骨折围术期患者对照组术后口服阿司匹林25～50 mg，１次/d。观察组在对照组的基础上口服小剂量利伐沙班10 mg，１次/d。治疗4周评估疗效。
5.低分子肝素钙+阿司匹林
临床治疗结果显示[15]，阿司匹林联合低分子肝素钙在四肢骨折患者围术期应用效果较好，可通过改善患者血小板、血红蛋白与D-二聚体水平，进而避免下肢DVT形成，显著优于单用低分子肝素钙的对照组。
用药方法：对照组应用低分子肝素钙(0.4mL:4000IU)0.4mL腹部皮下注射，1次/d，治疗时间为手术前2h与手术后1~7d。观察组在此基础上加服阿司匹林300mg，1次/d，治疗时间为手术前与手术后1~7d。
6.低分子肝素钙+双嘧达莫
双嘧达莫对磷酸二酯酶具有抑制作用，可通过这一可逆的抑制作用增加血小板中的血小板反应抑制剂-环磷酸腺苷水平，达到抗凝效果；此外，双嘧达莫还可增强抗血栓物质前列环素的活性、激活腺酸苷环化酶、抑制血小板的强力激动剂血栓烷素A2的形成等。从以上几个方面发挥抗血栓功效[16]。
临床治疗结果显示[17]，低分子肝素钙联合双嘧达莫能够改善下肢骨折患者术后患肢肿胀、凝血功能，有效预防术后DVT的发生，有助于骨折愈合，用药安全，显著优于单用双嘧达莫的对照组。
用药方法：对照组三餐前均口服双嘧达莫片，于术后24h内开始服药，25mg/次。联合用药组在此基础上皮下注射低分子量肝素钙5000U，1次/天。均用药10d。
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参考文献
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