关于除草剂敌草快中毒的诊疗措施

1、联吡啶类化合物分布容积大，吸收的敌草快可快速分布至全身。

2、敌草快中毒患者尸检发现：14 h死亡患者各组织（体液）敌草快浓度由高至低依次为：尿液>眼内玻璃体液>肺脏>肝脏>脑组织>肾脏；143 h死亡患者各组织敌草快浓度由高至低依次为：肝脏>骨骼肌>肺脏>肾脏>脑组织>心脏。

中毒代谢过程

敌草快在人体内相对稳定，仅少部分在肝脏通过细胞色素P450酶将吡啶环氧化成毒性较低的单吡啶酮和双吡啶酮衍生物进行代谢。有研究发现，肠道菌群可以加速敌草快代谢，主要代谢物单吡啶酮的毒性明显低于敌草快阳离子。

毒物清除方式

经消化道途径暴露时，大部分(90%~95%)敌草快24 h内以原型经粪便排泄，吸收进入血液循环的敌草快及其代谢物在48 h内主要经尿液排出。

敌草快经口摄入的毒代动力学模式过程

毒理学特性

敌草快吸收率低，但是分布迅速且分布广泛；未吸收的原型主要经粪便排出，吸收后的原型及代谢物主要经尿液排出。与其他季铵化合物相比敌草快进入肺脏的速度慢，排出速度快，对肺泡上皮细胞损伤不严重。

中毒机制

1　氧化应激

敌草快中毒的主要毒理机制是通过还原-氧化过程在细胞内产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)，导致氧化应激，进而导致细胞功能障碍，且因敌草快氧化还原电位值更高，使其氧化还原能力强于其他除草剂。

DQ参与体内氧化还原示意图

2　神经变性

敌草快中毒死亡患者有相似的神经系统病变：包括轴突变性和桥脑髓鞘溶解，这些现象的具体机制仍未明确。另外，动物实验证实敌草快在脑内的氧化应激使多巴胺能细胞发生变性，多巴胺能神经元的形态和数量发生显著变化，并减少了80%以上的多巴胺摄取。

3　生殖和发育毒性

动物研究显示敌草快可引起生殖和发育毒性，包括大鼠子代出现白内障和眼部病变、肾集合管损伤；小鼠子代骨骼畸形、脐疝；家兔肝、肠和脉管系统发育问题，以及卵泡发育受损，卵母细胞质量下降，产仔数量减少。

目前细胞摄取敌草快的机制尚不清楚。敌草快氧化还原过程消耗NADPH等大量酶和底物，启动芬顿反应、哈伯-韦斯反应、脂质过氧化等重要过程产生毒性效应。

中毒临床表现

1　毒物接触史与接触途径

现有文献报道敌草快中毒多为经消化道摄入，其他途径接触较少见。通过详细病史采集，明确患者的毒物接触细节，结合毒物检测定量，用于预后判断。

2　敌草快中毒的临床表现

2.1　全身毒性

经口摄入大量 (200～300 mL)敌草快会导致消化道广泛溃疡甚至出血，吸收后快速分布到全身各组织器官，引起以肾、肝为主的多脏器功能障碍。

2.2　消化道

消化道症状是早期最突出的临床表现。腐蚀性损害包括口腔灼痛、溃疡、黏膜水肿，食道损伤、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。1～4 d内可出现麻痹性肠梗阻。

2.3　肾脏

肾脏是敌草快吸收后主要排泄器官，也是损伤的主要靶器官。中毒死亡患者尸检可见明显肾小管上皮细胞损伤。肾损害严重程度可从单纯蛋白尿到急性肾功能衰竭。

2.4  肝脏

敌草快可致肝损伤，表现为转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶以及胆红素等的升高。

2.5  中枢神经系统

敌草快对中枢神经细胞具有毒性作用，中枢神经系统症状相对常见，表现为头晕、嗜睡、抽搐、昏迷，也可表现为兴奋、烦躁不安及定向力障碍，部分患者影像学可有脑水肿、脑干梗死或出血。

2.6　呼吸系统

动物研究表明敌草快造成的肺内渗出性病变程度轻；而气道内直接给药时，敌草快要达到百草枯剂量的16倍才能导致程度相近的肺损伤。目前为止，未见敌草快致肺纤维化的确定性证据。暴发性中毒死亡患者也有肺部浸润渗出、肺水肿等表现，以及需要机械通气的报道。敌草快在人体内对呼吸系统的影响，需要进一步观察。临床上一旦患者出现低氧血症、影像学有弥漫性渗出性改变，有必要进行毒物检测。

2.7　血液系统

早期可出现白细胞总数显著增加、中性粒细胞增多。有个案报道存活患者发生全血细胞减少和血小板减少，尚不确定是否与血液灌流和血液透析有关。

2.8   局部损伤

世界卫生组织国际化学品安全规划署(International Programme on Chemical Safety）通过总结敌草快中毒病例的文献资料，界定敌草快的致死剂量为6～12 g。

实验室检测

1、　毒物检测

血液、尿液、胃内容物及盛装容器中敌草快检测对于确诊敌草快中毒至关重要。快速半定量检测采用尿液标本。毒物定量检测推荐血浆样本。

2、　床边快速检测

碳酸氢钠/连二亚硫酸盐试验可作为敌草快床边筛查技术，该方法简便易行，尤其适用于无法开展毒物检测的医疗机构。其原理是在碱性环境中敌草快与连二亚硫酸盐反应而产生颜色变化呈黄绿色。而蓝紫色变化表示百草枯的存在，如果存在联吡啶类农药混配，或样本浓度高于最高限时，该显色法难以区分类别。具体步骤如下：留取患者尿液10 mL，加入现配的碳酸氢钠溶液(100 mg/2 mL)与连二亚硫酸氢钠粉末(50 mg)的混合液，即刻比对半定量比色卡（见下图）。30 min内显色效应在0.7～700 μg/mL范围内呈浓度依赖性。

 敌草快连二亚硫酸盐试验比色卡

3、　敌草快定量检测

敌草快检测方法包括表面增强拉曼光谱技术(SERS)、高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用法(LCMS)、以及超高效液相色谱-高分辨质谱(UPLC-HRMS)等均可以对毒物进行定量分析，检测下限为1～100 ng/mL。

4、辅助检查

（1）肝肾功能　监测血清碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)和胆红素等肝功能指标；血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血清胱抑素C(cystatin C)等肾功能指标。

（2）神经系统　如患者出现意识障碍或其他神经系统相关的症状体征，需进行头颅CT或MRI等检查。

（3）呼吸系统　监测指脉氧饱和度、动脉血气分析及胸部CT，动态评估肺损伤及其程度。

（4）其他　常规行血常规、尿常规、凝血功能、心电图、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心肌损伤标志物等；根据病情必要时行腹部平片或CT等检查。

处置措施

1、　终止毒物吸收

1.1　经消化道摄入

口服中毒患者应积极行胃肠道毒物清除，主要措施包括：洗胃、吸附、导泻和全肠灌洗。建议尽早洗胃，1 h内对毒物清除的效果最佳；对有胃排空障碍或摄入量大的患者，6 h仍可考虑洗胃；吸附剂：如活性炭(成人50 g，儿童2 g/kg)或15％白陶土溶液(2 g/kg，最大剂量150 g)或蒙脱石散(30 g)能够减少毒物从胃肠道吸收；洗胃完毕后给予导泻剂：如20％甘露醇、硫酸镁等，必要时采取聚乙二醇电解质溶液进行全肠灌洗(whole bowel irrigation,WBI)。注意肠梗阻是活性炭、导泻和WBI治疗的禁忌证。

1.2　局部接触

对于皮肤、眼、鼻粘膜等局部接触敌草快时，应脱去污染的衣物，立即用清水彻底冲洗接触部位的残余农药，尽快就诊。

2、促进毒物排泄

清除循环中敌草快的主要措施为：强化利尿，血液灌流和血液透析。

2.1补液利尿

敌草快水溶性强，吸收后可迅速自尿液排泄。维持肾脏本身的功能，增强肾脏排泄是治疗的重要方法。当肾脏功能处于正常范围时，通过扩充血容量，增加尿量，达到促进毒物排泄的目的。方法：①快速大量补液；②补液同时给予速尿20 mg静脉注射，根据尿量酌情追加剂量。对心、肺、肾功能不全者慎用。

2.2清除毒物

理论上血液透析和血液灌流均可以清除敌草快，但目前尚无足够的临床证据支持此治疗可以改善预后。血液净化在敌草快中毒中的应用主要有以下三个方面：①清除毒物；②稳定内环境；③肾脏功能替代。针对敌草快毒物清除，文献提示血液灌流效果优于血液透析；对于循环不稳定者，应行连续性肾脏替代疗法（CRRT）。血液净化治疗建议在毒物暴露后的2～4 h内开展。

3、药物治疗

敌草快相关药物治疗的研究证据有限。目前临床用药主要围绕抗氧化、清除炎症介质、防治脏器功能损伤等三个方面。

3.1抗氧化和清除氧自由基

抗氧化剂作用包括：①活性氧清除；②防止活性氧生成；③氧自由基损伤的修复。理论上能减轻敌草快引起的毒性效应。国内临床常用药物主要有：

（1）N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)　NAC分子中的活性巯基(-SH)本身具有清除氧自由基作用；此外，NAC作为小分子物质，易于进入细胞内，脱乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，有效补充细胞内还原型谷胱甘肽水平。并在肾脏、肝脏、肺组织内有较高浓度分布。建议选用静脉剂型，150 mg/(kg·d)。治疗过程中应严格控制给药速度（输注时间大于2小时），主要不良反应为与输注速度相关的过敏和类过敏反应。

（2）还原型谷胱甘肽(Glutathione,G-SH)　是细胞内主要的、直接的还原剂，有报道可以减轻敌草快诱导的氧化应激。按照说明书推荐剂量使用。

（3）褪黑素　是一种广谱抗氧化剂，能够有效清除氧自由基。动物实验证实其可预防敌草快诱导的急性肝肾毒性，临床可尝试使用。

（4）维生素C　作为抗氧化剂，维生素C亦可用于治疗急性敌草快中毒。推荐剂量：3-5 g/d。

4、清除炎症介质

4.1　糖皮质激素和免疫抑制剂：

仅有国内文献报道了应用甲基强的松龙或联合环磷酰胺治疗缺乏确定性毒检依据的急性敌草快中毒。未见推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂的国外文献资料。目前没有证据表明使用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺对于急性敌草快中毒治疗有效。

5、对症与支持治疗

5.1　肾脏支持

目前尚无针对敌草快中毒肾脏支持时机选择的文献推荐。KDIGO指南建议在肾功能下降至急性肾损伤（AKI）分级1级[血清肌酐达基础值1.5～1.9倍或上升≥0.3 mg/dL(≥26.5μmol/L)；尿量<0.5 mL/(kg·h)持续6～12 h]开始肾脏替代治疗。敌草快中毒的肾脏支持治疗时机，可参考此标准。推荐CRRT治疗，目标剂量为25～30 mL/(kg·h)，持续至肾功能好转。

5.2　呼吸支持

氧气可能促进敌草快致氧化应激的损害加重，因此不推荐积极主动的氧疗。但当患者出现低氧血症时，可成为氧疗指征，必要时考虑人工气道、机械通气治疗。

5.3　体外膜肺氧合(ECMO)

对以难以纠正的循环和/或呼吸衰竭为主要表现的敌草快中毒患者，可考虑尝试ECMO治疗。

5.4　对症处理

胃黏膜保护、肝功能保护、营养支持、维持水电解质平衡等对症处理。治疗与处置过程中应注意避免脏器功能的进一步损害。

总体原则：

①敌草快中毒目前尚无特效解毒剂，其救治应遵循急性中毒治疗一般原则；

②尽快清除未吸收毒物、促进已吸收毒物排泄：对于经口途径急性敌草快中毒，及时（中毒1 h内）洗胃有助于改善预后；

③血液净化治疗可用于清除毒物、肾脏功能替代、稳定内环境；

④抗氧化剂理论上能减轻敌草快毒性效应；

⑤不推荐应用免疫抑制剂和大剂量糖皮质激素治疗急性敌草快中毒；

⑥现有治疗的临床证据不足，仍需积极开展临床研究获得更多依据；

⑦如为毒检证实的农药混配或替换，可结合毒物自身特点针对性治疗。

敌草快与百草枯的区别

1、两种除草剂本质的区别

1.1性质不同：敌草快一般用于传导性触杀灭生性除草剂。百草枯是一种快速灭生性除草剂。

1.2作用不同：百草枯与敌草快是茎叶处理剂，其作用决定于光，植物对其吸收非常迅速，因而喷药后短期内降雨不影响药效发挥。

1.3用途不同：百草枯在土壤中迅速与土壤结合而钝化，对植物根部及多年生地下茎及宿根无效。敌草快则不是。

2、主要表现

2.1百草枯中毒口服主要表现

经口中毒：经口中毒者有口腔烧灼感，口腔、食管黏膜糜烂溃疡，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，甚至呕血、便血，严重者可并发胃穿孔、胰腺炎等；部分患者可出现肝脏肿大、黄疸和肝功能异常甚至肝衰竭。可有头晕、头痛，少数患者出现幻觉、恐惧、抽搐、昏迷等症状。肾损伤常表现为血尿、蛋白尿、少尿，严重者发生急性肾衰竭。肺损伤最为突出也最为严重，表现为咳嗽、胸闷、气短、发绀、呼吸困难，严重者可出现肺水肿、肺出血。

2.2敌草快口服中毒主要症状

消化道症状是早期最突出的临床表现。腐蚀性损害包括口腔灼痛、溃疡、黏膜水肿，食道损伤、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。1～4 d内可出现麻痹性肠梗阻。

3、快速检验方式

4、急救方式

4.1百草枯口服中毒处理

4.2敌草快口服中毒处理

①敌草快中毒目前尚无特效解毒剂，其救治应遵循急性中毒治疗一般原则：

②尽快清除未吸收毒物、促进已吸收毒物排泄：对于经口途径急性敌草快中毒，及时（中毒1 h 内）洗胃有助于改善预后；

③血液净化治疗可用于清除毒物、肾脏功能替代、稳定内环境；

④抗氧化剂理论上能减轻敌草快毒性效应；

⑤不推荐应用免疫抑制剂和大剂量糖皮质激素治疗急性敌草快中毒；

⑥现有治疗的临床证据不足，仍需积极开展临床研究获得更多依据；

⑦如为毒检证实的农药混配或替换，可结合毒物自身特点针对性治疗。