精彩病理分享：胰腺炎还是胰腺癌？（续2）IgG4相关疾病的病理诊断

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定义

IgG4相关疾病（IgG4 RD）是一种免疫介导的疾病，特征是形成肿块伴淋巴浆细胞浸润（富含IgG4+浆细胞）和席纹状纤维化，通常血清IgG4滴度升高。、

4种IgG亚型中，IgG4最少见。它在体内具有各种正常功能，但在IgG4相关疾病中，产生IgG4的免疫细胞与其他相关细胞在某些器官中异常积聚并损伤该器官。受累器官增大，最终可能充满瘢痕组织（纤维化），损伤可能是永久性的。

ICD-O编码

无

ICD-11编码

4A43.0 IgG4相关疾病

相关术语

不推荐：IgG4相关自身免疫性疾病；IgG4相关硬化性疾病。

亚型

无

部位

IgG4 RD几乎可以影响任何器官，胰腺、涎腺和眼眶最常见。典型表现为同时或异时多器官受累，平均累及3个器官。已经描述了四种不同的受累模式：胰腺/肝脏/胆道、腹膜后/主动脉、头颈部和全身表型。约30-60%的患者出现淋巴结病（>10mm），最常见的是纵隔、腹腔、腋窝和颈部淋巴结。由IgG4 RD引起的淋巴结病称为IgG4相关淋巴结病，通常与IgG4 RD同时发生，但可能先于结外受累，通常累及结外部位的区域淋巴结，但可能更累及范围广泛，有时甚至弥漫性累及淋巴结。骨髓受累少见。

以下11种器官是IgG4 RD的典型表现：胰腺、胆管、泪腺、眼眶组织、涎腺、肺、肾、腹膜后组织、主动脉、脑膜、甲状腺。

临床特征

患者通常体质良好，可有肿块病变引起的症状或其局部影响，临床常貌似恶性肿瘤。淋巴结通常无疼痛或触痛，仅中度增大（<30mm），影像学缺乏坏死和淋巴结周围浸润。其他共同症状包括体重减轻。当累及多个器官和/或胰腺不能产生足够的消化酶时，体重减轻尤其常见。IgG4 RD几乎从不引起发热。

其他症状与受累器官有关：

胰腺和胆管：胰腺肿胀阻塞胆管，可能导致黄疸。也可能患有急性胰腺炎，导致腹痛和恶心。或患有慢性胰腺炎，并出现胰腺功能不全的症状（例如，胀气、饱腹感、腹泻、营养不良、体重减轻、糖尿病）。

腹膜后（腹部）组织：可能没有症状，或者可能有侧腹或背部疼痛。腹膜后纤维化会压迫输尿管，进而对肾脏造成损害。有时主动脉壁会受到影响，从而导致主动脉瘤。

涎腺和泪腺：通常导致面部一侧或两侧、下巴下方或上眼睑外部无痛、明显的肿胀。口干和/或眼睛干燥并不常见。

眼眶：可能会出现眼球突出、眼周围肿胀和疼痛，或移动眼睛时疼痛。

肺部：可能没有症状，或者在吸入时可能会咳嗽、呼吸急促或剧烈疼痛，这通常是由于胸膜炎症。

血清IgG4水平升高通常与疾病活动性相关，但对IgG4-RD不特异。常见嗜酸性粒细胞计数、血清IgE和ESR、抗核抗体、类风湿因子和补体水平升高，但血清LDH、IgA和IgM正常，其他疾病特异性的自身抗体也是阴性。C-反应蛋白和白细胞介素-6（IL6）一般正常，但IgG4相关的主动脉炎/腹膜炎除外。

流行病学

IgG4 RD是累及成人的少见疾病，中位年龄40-60岁，男性更多见。胰腺/肝脏/胆道和腹膜后/主动脉受累在白种人和男性中更为常见，而头颈部受累在亚洲人和女性中似乎更为常见。儿科病例很少。

病因

未知。IgG4 RD可能与自身（膜联蛋白A11、层粘连蛋白511、半乳凝素-3、prohibitin）或免疫耐受受损的遗传易感个体中未鉴定抗原的慢性抗原类似物有关。

发病机制

研究表明，慢性抗原刺激破坏免疫耐受会导致循环浆母细胞和CD4+细胞毒性T细胞的寡克隆扩增。同时，滤泡辅助T2细胞的增加促进了受累部位的浆母细胞分化、IgG4同型转换和生发中心形成。受累部位的CD4+细胞毒性T细胞、IgG4+浆母细胞和局部募集的M2巨噬细胞表达促纤维细胞因子，导致纤维母细胞活化和胶原蛋白产生。IgG4可能在抑制异常免疫反应的不成功尝试中发挥抗炎作用。

大体表现

淋巴结呈橡胶状至质硬或纤维化，切面呈褐-白色。结外病变无边界，质硬；纤维化可以扩展到周围组织。

组织病理学

IgG4 RD的统一形态学特征是富含IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞嗜酸性细胞浸润，以及席纹状纤维化。前者在早期“炎症期”占主导地位，后者在晚期“纤维化期”占优势。由于浅表病变（如眼眶、涎腺、皮肤）通常比深部病变（如胰腺、腹膜后、脑膜）更早出现，因此诊断性IgG4+浆细胞计数因部位而异。然而，诊断需要IgG4+细胞绝对计数和IgG4/IgG比值（>40%）都升高。

常见夹杂的反应性淋巴滤泡，特别是头颈部病变。闭塞性静脉炎，其特征是常见透壁炎性浸润和静脉腔纤维化闭塞，但并非总能发现。弹性染色有助于显示完全闭塞的静脉。坏死、脓肿、中性粒细胞浸润、坏死性血管炎和肉芽肿不是IgG4 RD的典型症状，应考虑其他诊断。

IgG4 RD患者的淋巴结病表现出一系列形态学模式，这些模式通常伴有IgG4计数增加和IgG4/IgG比值（>40%）升高，但并不一致。

在多中心Castleman病样模式（I型）中，增生和退化的滤泡伴有未成熟至成熟的浆细胞、小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，其中含有丰富的IgG4+浆细胞。在高白细胞介素-6综合征（如多中心Castleman病、类风湿性关节炎）患者中可以看到类似的特征，但它们具有成熟浆细胞的成片增殖，并且常有含铁血黄素沉积，与IgG4相关的淋巴结病不同；患者常有显著的全身症状，IL-6、CRP、IgA和IgM升高。

滤泡增生模式（II型）的特征是反应性滤泡增生，生发中心或滤泡间区有许多IgG4+浆细胞。滤泡间扩张模式（III型）显示滤泡间区明显扩张，有许多高内皮微静脉、小淋巴细胞、免疫母细胞、浆母细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞。这种模式可以通过缺乏非典型T细胞和不规则扩增的滤泡树突细胞网与血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤区分开来。生发中心模式渐进性转化（IV型）显示“转化”的滤泡比正常滤泡大2-4倍，套区明显增厚，向内延伸，破坏了生发中心，生发中心有许多IgG4+浆细胞。炎性假瘤样模式（V型）最少见，其特征是淋巴结实质局灶性至广泛性纤维硬化，IgG4+浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润。

淋巴结可能显示多种模式的组合，在不同的淋巴结中可以发现不同的模式。炎性假瘤样和IgG4+浆细胞增多和IgG4/IgG比值增加伴纤维化区和/或滤泡间区嗜酸性粒细胞增多，是IgG4相关淋巴结病的相对特异性特征。相比之下，滤泡内gG4+浆细胞增多、Castleman病样、滤泡增生和PTGC模式的孤立表现则不太特异。滤泡周围环状肉芽肿和静脉炎是有用的但非特异性的形态学特征，应考虑IgG4 RD，特别是浆细胞增多的淋巴结。淋巴结很少出现闭塞性静脉炎。然而，这些模式对IgG4-RD并非完全特异。因此，IgG4相关的淋巴结病只能在IgG4 RD的背景下得到可靠的诊断，有时在随后发展为IgG4-RD患者中可以进行回顾性诊断。IgG4+浆细胞增加的孤立淋巴结病的生物学性质尚不确定。IgG4 RD患者的淋巴结可能不显示IgG4+浆细胞增加或任何特定的病理变化。

IgG4 RD中的IgG4+浆细胞是多克隆的。建议在所有潜在的IgG4 RD病例中对κ和λ轻链进行免疫染色或原位杂交，以证明多克隆性，并排除具有浆细胞分化或浆细胞肿瘤的IgG4表达淋巴瘤。淋巴结或结外部位很少会出现IgG4+浆细胞的寡克隆扩增，这可能会增加淋巴瘤或浆细胞肿瘤的可能性。

细胞学

在结外部位，FNA细胞量少，含有纤维间质碎片伴淋巴浆细胞浸润。外分泌腺FNA可见被胶原束包裹的分散导管结构。

诊断分子病理学

不适用。

基本和理想诊断标准

结外病变

必要标准：

-淋巴细胞浆浸润，伴IgG4+浆细胞增多，IgG4/IgG比值>40%

-席纹状纤维化

-排除类似IgG4 RD的明确实体（例如，ANCA相关血管炎、类风湿性关节炎、多中心Castleman病、Rosai-Dorfman病、炎性肌纤维母细胞瘤、慢性感染、淋巴瘤、浆细胞瘤）。

理想标准：

-闭塞性静脉炎

-临床特征符合：其他身体部位的IgG4 RD、血清IgG4升高和对类固醇/利妥昔单抗的治疗反应

淋巴结

必要标准：

-结外IgG4 RD（先前发生、同时发生或后续发生）

-多型IgG4+浆细胞>400/mm²，IgG4/IgG>40%

-排除上述实体、高IL6综合征和梅毒

理想标准：

-淋巴结纤维化区和/或滤泡间区IgG4+浆细胞和嗜酸性粒细胞

作者注：视野直径0.5mm，标准目镜（10倍），40倍物镜，每个高倍视野面积为0.2mm²。

分期

不适用。

预后和预测

尽管对类固醇有高度反应，但IgG4 RD表现为缓解和复发过程，如果诊断和治疗不当，可能会导致器官功能障碍甚至死亡。多器官疾病、高基线IgG4、IgE和外周嗜酸性粒细胞是复发的危险因素。类固醇、免疫调节剂和利妥昔单抗等生物制剂的维持治疗取得了不同程度的成功。IgG4 RD患者的恶性肿瘤发病率增加，包括癌和淋巴瘤，但因果关系仍不明确。