咳嗽是纤维化间质性肺病（fILD）的三大主要症状之一，很可能是抑制咳嗽和刺激咳嗽的因素失衡所致。结构变形对迷走神经传入（主要在气道中表达）的咳嗽促进作用，可以解释为什么根据我们的经验，咳嗽往往在最严重的牵引性支气管扩张/支气管扩张患者中表现突出。
咳嗽频率和/或对患者感觉和功能的影响可通过多种方式进行评估。视觉模拟量表（VAS）是一种患者报告结局的测量方法，要求被调查者在一条没有标记的、通常是水平的 100 毫米长线上画一个点，该线的两端有锚点，就咳嗽严重程度而言，可以写成 “没有咳嗽”（左侧）和 “能想象到的最严重咳嗽”（右侧）。分数是指从左端到抽搐处的距离，单位为毫米。由于缺乏可靠有效的非阿片类抗惊厥药，许多伴有咳嗽的 fILD 患者不得不忍受这种令人痛苦的症状。除了更好的抗惊厥药，我们的研究领域还需要进一步了解咳嗽如何影响患者的疾病历程及其对纵向疾病行为的影响。
在本期杂志中，Khor 及其同事（第 1035-1044 页）利用加拿大肺纤维化登记处（CARE-PF）的数据研究了特发性肺纤维化（IPF）或非 IPF fILD 患者的咳嗽严重程度 VAS 评分（VASc）。VASc 显著右偏，但每组中约有 40% 的评分⩾30 mm。VASc 与肺部生理学之间的相关性较弱，虽然 VASc 在按 ILD-GAP（性别年龄生理学）指数定义的亚组中变化很大，但 ILD-GAP 阶段越高，咳嗽越严重。多变量分析显示，较高的入组 VASc 与较低的 FVC% 和 DlCO%、较差的健康状况、较严重的健康相关生活质量 (HRQL) 损害和胃食管反流之间存在关联。较高的入组 VASc（连续或围绕⩾30 mm 阈值进行二分）也与 DlCO% 的年下降幅度较大、疾病进展（根据指南）和较短的死亡时间有关。纵向分析表明，随着时间的推移，模型平均 VASc 有所增加（IPF：2.2 毫米/年；非 IPF：1.1 毫米/年）。与非进展期患者相比，fILD进展期患者的基线VASc更高；但是，进展期患者和非进展期患者之间，以及服用和未服用ILD靶向疗法的患者之间，建模的VASc斜率（每年的变化）并无差异。
我们赞扬 Khor 和她的加拿大合作研究者开发了 CARE-PF 这一令人难以置信的真实世界数据资源，并唤起了人们对许多 fILD 患者令人担忧的症状的更多关注。他们的分析（其中包括来自近 4000 名患者的数据）证实，咳嗽会损害一些 fILD 患者的健康状况和 HRQL。他们的研究结果提醒我们，虽然咳嗽明显与纤维化有关，但 VASc（与其他咳嗽患者报告的结果测量指标一样 ）提供的信息与 FVC% 或 DlCO% 不同。作者很好地表明，在 IPF 或非 IPF fILD 患者中，基线咳嗽严重程度与重要的结果相关，他们的纵向分析描绘了咳嗽严重程度随时间变化的情况。
作者承认他们的研究存在局限性，其中一些局限性可以通过了解 VASc 在 fILD 中的心理测量特性和更完整的数据来克服。作者将 VASc 严重程度切点（他们使用的是 30 毫米）与最小重要差异（患者认为重要的最小变化分值，我们称之为最小患者内变化阈值 (MWPC)）混为一谈，据我们所知，在 fILD 中，VASc 改善或恶化的最小重要差异尚未确定。在慢性咳嗽中，VASc 改善的 MWPC 估计值为-30 毫米。无论如何，VASc 的模型变化（增加 1-2 毫米/年），如果是由个别患者经历的，不太可能有意义。目前尚未确定 VASc 在 fILD 中的测试-再测可靠性（TRR，即在咳嗽不变的情况下评分的稳定性）；在慢性咳嗽中，VASc 的 TRR 远低于普遍接受的 0.7 基准。VASc 因年龄而异的功能值得进一步研究：在 Khor 及其同事的研究中，对于 IPF，年龄越大，VASc 越低；而对于非 IPF 组，结果则相反。使用 VAS 时，为了简单而牺牲了颗粒度。研究可以帮助澄清这种取舍是否值得，并回答有关 fILD 中 VASc 的一些遗留问题，如患者对说明和锚点的措辞是否有共鸣？随着时间的推移，患者是否会重新调整严重程度量表？重新确定咳嗽严重程度不同因素的优先次序？重新认识咳嗽或咳嗽严重程度的全部含义（例如，患者现在认为清嗓子是 “咳嗽”，但过去他们不这么认为）？
了解 VASc 变化达到一定程度（如 20 毫米、30 毫米）的患者人数及其临床表型将有助于解释。VASc和肺生理学的缺失率以及病情进展的患者人数（以及根据哪些标准）将会更加清晰。对 VASc 变化与 1 年或 2 年疗效之间的关联进行分析将有助于提供更多信息。根据我们的临床观察，在添加补充氧气（O2）后，一些咳嗽患者的咳嗽症状有所改善，因此我们希望看到包括 O2 在内的分析。氧气的使用和肺动脉高压的存在都是生存模型中没有考虑的候选变量，如果能报告高危人数和死亡原因（尽管很难捕捉），生存模型的结果将会更有说服力。在回顾性研究中，治疗数据几乎无法跟踪。缺乏对 fILD、咳嗽和胃食管反流的完整治疗数据限制了对几项分析结果的解释，也凸显了不对回顾性研究结果进行推断的众多原因之一。
那么，我们将何去何从？显然，我们应该询问患者有关咳嗽的情况。VASc 可以很容易地在每次门诊时填写，但需要进行研究以了解改变的意义和影响。我们可以将 VASc 添加到与死亡率相关的越来越多的基线变量（生理、HRQL、氧气使用、放射学、遗传学、蛋白质组学等）列表中，但特定的 VASc 评级或变化得分会给个体患者带来什么风险还需要进一步探讨。将 VASc ⩾30 mm 作为重度咳嗽的标志，或许也是对 fILD 进行强化试验的阈值，这似乎是合理的。然而，由于缺乏颗粒度，缺乏某些适合于 fILD 的心理测量特性（如 MWPC 和 TRR）的数据，以及施测方面的挑战（VASc 不能通过电话施测，如果源文件是复印的可能会导致不精确，而且不同设备的电子渲染可能会有所不同），VASc 目前还不是一个合适的试验终点。作者描述了咳嗽作为纤维化驱动因素的合理机制；但是，我们和作者都提醒不要将结果从单纯的关联过度扩展到因果关系。需要进行前瞻性研究，以确定治疗咳嗽是否能防止病情恶化或延长生存期。Khor 及其同事的研究拓展了我们对 fILD 中咳嗽的认识，同时也提出了许多重要问题，值得我们进行更多深思熟虑的研究。
The study by Khor and colleagues expands our knowledge of cough in fILD and also raises many important questions that merit additional, thoughtfully crafted research.
