肺结核患者的密切接触者罹患肺结核病的风险会增加；然而，预防性治疗的效果在不同亚群之间是否存在差异，目前尚不得而知。我们饶有兴趣地阅读了莱昂纳多-马丁内斯（Leonardo Martinez）及其同事对观察性研究进行的个人参与者数据（IPD）荟萃分析，根据年龄、传播率和结核菌素皮试（TST）或干扰素-γ释放测定（IGRA）状况来推断预防性治疗的有效性。我们祝贺作者们所做的这项全面工作，其中包括来自不同环境的 32 项研究的 439 644 名参与者。预防性治疗对 TST 或 IGRA 阳性者预防结核病的发生非常有效，而且即使不受检测状态的限制进行治疗，预防性治疗仍然有效，这支持了结核病控制计划中因资源限制而限制 TST 或 IGRA 检测的全部治疗策略。
令人惊讶的是，分析发现在 TST 或 IGRA 呈阴性的参与者分组中没有治疗效果。从表面价值上看，这一发现表明治疗效果取决于免疫致敏情况。然而，作者提出了观察性研究中适应症混淆的局限性，即治疗处方与结局独立相关。我们希望强调这一局限性的重大影响，尤其是在每个亚组分析中，适应症的混杂程度可能会有所不同。值得注意的是，作者并没有讨论由于混杂而产生的偏差的潜在程度，也没有讨论这种偏差在不同亚组之间可能存在差异。不同亚组的混杂影响了不同组间治疗效果的比较，而这正是本研究的主要目的。
虽然在因果推论框架的指导下对混杂因素进行调整可以在一定程度上减轻适应症的混杂，但作者使用了倾向得分匹配，却没有对合并症、国家和指数暴露风险（如指数病例的传染性和接触距离）进行调整。此外，对于 TST 或 IGRA 为阴性的患者，除非先验地认为他们有很高的结核病风险，否则很少会向他们提供预防性治疗。作者没有提供在 TST 或 IGRA 阴性的情况下仍接受预防性治疗的参与者人数及其原因，也没有对此进行讨论，但先验风险较高的人很可能接受了治疗。与未接受治疗的群体相比，接受治疗群体的基线风险较高，这可能会降低甚至逆转明显的治疗效果。
在未按结核分枝杆菌感染检测进行分层的总体分析中，也未对 TST 或 IGRA 状态进行调整。因此，如果不按 TST 或 IGRA 状态进行分层，低（相对于高）负担环境中的治疗效果较小，这可能是由于在低负担环境中，治疗组中的高危人群更为富集，TST 或 IGRA 的预后能力更强，可以更精确地进行分层治疗。值得注意的是，在低负担（相对于高负担）环境中，TST 阳性或 IGRA 阳性参与者的有效性更高，这种模式正好相反，这进一步质疑了在不受 TST 或 IGRA 状态限制时相反观察结果的合理性。我们还注意到，IPD 荟萃分析中简单的亚组比较会因合并研究内和跨研究信息而产生偏差。
此外，在解释治疗所需人数（NNT）估计值时必须谨慎。作为绝对风险降低的倒数，当不受试验状态限制时，低（相对于高）负担环境中 NNT 值较高的模式可能部分归因于低负担环境中较低的基线风险，而非真正的治疗效果差异。然而，由于适应症的混杂，未治疗组的基线风险较低，这可能会导致治疗效果被低估，NNT 被夸大，尤其是在 5 岁以下儿童中，由于该年龄组的风险最高，因此提出的 NNT（>450）并不合理。
最后，我们要提醒的是，由于存在残余混杂因素，因此在这项观察性分析中无法就亚组之间的不同治疗效果得出明确结论，所提供的结果也不应用于政策决策。
