前言
高达50%的脑卒中患者在入院时表现为轻度神经功能缺损（NIHSS评分≤5）。值得强调的是，NIHSS评分低并不一定意味着不致残。然而，由于安全性方面的担忧可能大于再通治疗的潜在益处，传统上患有轻微脑卒中症状的患者被排除在静脉溶栓治疗（IVT）之外。然而，高达30%的轻度脑卒中患者最终会出现与之相关的功能障碍。大型非随机研究表明，IVT对NIHSS≤5的轻型脑卒中患者有益。然而PRISMS随机研究并没有证明与阿司匹林治疗相比，IVT治疗NIHSS≤5且为非致残性卒中患者的功能结局有益。相反这项研究表明，IVT组症状性脑出血的发生率增加会造成伤害。然而鉴于这项试验过早终止，得出结论应谨慎解读。同样最近的观察性研究表明，在非致残性卒中可能性很高的极低NIHSS亚组（0-1分）中，IVT可能存在危害，但在NIHSS 2-5亚组中则不然。因此静脉溶栓治疗具有轻微和/或非致残症状的卒中仍然存在争议。轻型卒中患者的另一种急性治疗选择是早期双重治疗抗血小板治疗（DAPT）。已经证明早期DAPT可以预防进一步的血管事件，并且与抗血小板单一治疗相比，对轻型卒中后的功能结果也有更好的影响。在这里我们的目的是在一个前瞻性的全国队列中，分析IVT与DAPT在入院NIHSS评分为0-3的轻型非心源性卒中中的实际经验。我们假设在入院时NIHSS评分为0-3分的轻型非心源性卒中患者中，IVT并不优于早期DAPT。
奥地利卒中登记中心是一个前瞻性数据库，收集了38个奥地利卒中单元中接受治疗的所有卒中患者的数据。该登记处成立于2002年，由联邦卫生部管理，使用包括匿名患者数据，流行病学、人口统计学、临床、治疗和结果变量的网络界面。数据收集，临床评分和数据输入在各自的卒中单位在入院和出院时使用标准化的变量和评分定义进行。入院时和24小时时的卒中严重程度使用美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）进行评估。根据Org 10172急性卒中治疗试验（TOAST）标准对卒中病因进行分类。在卒中单元出院时和卒中后3个月使用改良的Rankin量表（mRS）进行功能评估。如果无法在3个月内亲自访问，可以使用电话随访。卒中的分型、临床评分和结果评估必须由经过认证的神经科医生进行。标准方案批准、注册和患者同意
奥地利卒中单位登记处是政府全国卒中治疗质量评估计划的一部分，由联邦卫生部资助。所有数据都是匿名的，由第三方Gesundheit Oesterreich GmbH集中管理，该机构是国家医疗保健研究和规划研究所，也是健康促进的能力和资金中心。作为质量评估计划的一部分，奥地利立法不要求对数据收集进行知情同意。本研究中的所有科学分析都得到了国家学术审查委员会的批准和监督。数据和终点定义
从奥地利卒中单位登记处提取了年龄>18岁、入院NIHSS 0-3且根据TOAST标准编码为非心源性栓塞的确诊缺血性卒中患者的数据。根据引入DAPT在轻型卒中急性期使用的随机对照试验，选择了NIHSS 0-3的临界值。排除了编码为“短暂性脑缺血发作（TIA）”或“卒中模拟”的患者、既往或新诊断为房颤的患者、既往DAPT患者或IVT后DAPT患者以及机械取栓患者。以下变量进入分析：年龄、性别、IVT、DAPT、入院和出院时国家卫生研究所卒中量表（NIHSS）评分、卒中前和3个月时改良Rankin量表（mRS）、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、既往卒中、冠心病、根据TOAST标准的病因和根据ECASS3标准的症状性颅内出血（sICH）。为了本研究的目的，根据IVT或DAPT治疗对患者进行分组。是否使用IVT或DAPT的决定是基于治疗医师的判断。DAPT治疗由阿司匹林和氯吡格雷组成，在发病后24小时内开始使用300mg阿司匹林和300-600mg氯吡格雷的负荷剂量，根据当地指南，从第二天开始使用100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷，直到3周。安全性终点包括症状性颅内出血（sICH）和早期神经功能恶化，定义为入院后前24-48小时内临床恶化等于或超过4个NIHSS点（END）。疗效终点定义为卒中单位出院时和3个月时达到mRS 0-1分。结果
研究人群
纳入了奥地利卒中单位登记处2018年至2021年奥地利卒中单元收治的53899名缺血性卒中患者的数据。提取了29252例（54.3%）确诊为缺血性卒中的个体数据集，年龄≥18岁，卒中症状轻微，入院时NIHSS评分0-3。在排除心脏栓塞病因和/或已知或新发现的房颤后，还剩下21264名受试者。另有259人因接受MT而被排除，438人因之前的DAPT或IVT后的DAPT而被排除，剩下20567人。其中15565人接受了单一抗血小板治疗，1191人接受了其他治疗。最后，1195名接受IVT治疗的患者和2625名接受DAPT治疗的患者进入了分析（图1）。465例（38.9%）IVT患者和1151例（43.8%）DAPT患者可获得3个月的mRS。基线特征和危险因素在可获得3个月mRS的患者和失去随访的患者中没有差异（表1）。![]()
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IVT组和DAPT组的基线特征和危险因素存在显著差异。与接受DAPT治疗的患者相比，接受IVT治疗的患者年龄较小（68.1岁对70.8岁，p<0.001），入院时NIHSS评分较高（中位数2对中位数1，p<0.001）、卒中前残疾较少（卒中前mRS 0-1:92%对89.7%，p=0.02），合并症较少（表1）。IVT组小血管疾病病因较少（37%比41.6%），大血管疾病病因较少（15.9%比25.2%），未知病因较多（32.5%比24.2%）。此外，IVT组患者的前循环卒中综合征与后循环卒中综合症略有不同（前循环：77.3%对80.1%，p=0.05）（表1）。IVT组的平均卒中住院时间为2.99天，DAPT组为3.03天（p=0.9）。
安全结果
IVT组17例（1.4%）患者发生sICH，而DAPT组3例（0.1%）患者发生sICH （p<0.001）。在IVT治疗和DAPT治疗的患者中，分别有47例（3.9%）和32例（1.2%）出现END (p<0.001)（表2）。调整后，与DAPT相比，IVT与sICH（调整后的比值比（aOR）10.3，95%置信区间（CI）2.7-39，p<0.001）和END（aOR 3.7，95%CI 2.3-6.4，p<0.001）相关（表3）。
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所有IVT和DAPT患者在卒中单元（SU）出院时均可获得mRS。IVT组SU出院时mRS 0-1为794例（66.4%），而DAPT组为1943例（74%）（p<0.001）。IVT组345例（74.2%）和DAPT组925例（80.4%）患者3个月时0-1 mRS (p=0.007)（表2）。调整后，IVT与SU出院时mRS 0-1（aOR 0.97，CI 0.8-1.2）和3个月时mRS 0-1（aOR 0.83，CI 0.6-1.1）没有显著相关性（表3）。倾向评分匹配后，该队列包括322名IVT患者和396名DAPT患者。两组间无显著差异（见表2）。IVT组4例（1.2%）患者发生sICH，而DAPT组0例（0%）患者发生sICH （p=0.04）。在IVT治疗和DAPT治疗的患者中，分别有13例（4%）和7例（1.8%）出现END (p=0.05)（表4）。调整后，与DAPT相比，IVT与END相关（aOR 2.8，95%CI 1.1-7.5，p<0.001）。IVT组232例（72.3%）在SU出院时观察到mRS 0-1，DAPT组299例（75.7%）观察到mR 0-1（p=0.3）。IVT组120例，DAPT组192例，3个月mRS 0-1。IVT组和DAPT组分别有102例（85%）和157例（81.8%）患者在3个月时0-1 mRS。调整后，两组在SU出院时和3个月随访时的功能结果没有显著差异，见表5。![]()
使用逆倾向得分加权进行敏感性分析
使用逆倾向评分加权模型，与DAPT相比，IVT与sICH（aOR 10.3, 95%CI 2.2-47.5, p=0.003）、END （aOR 2.1, 95%CI 1.2-3.6, p=0.01）、SU出院时mRS 0-1 （aOR 0.9, 95%CI 0.7-1.1, p=0.2）和3个月时mRS 0-1 （aOR 1.2, 95%CI 0.9-1.6, p=0.3）相关，见表5。
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小血管与大血管病因的作用
我们探讨了小血管和大血管病因对END和功能结果的影响。在腔隙性病因的患者中，93例（1.4%）发生END，而大血管病因的患者为62例（2.7%）（p<0.001）。在接受IVT的患者中，16名（3.6%）患有腔隙性病因的患者出现END，而12名（6.3%）患有大血管病因的患者则出现END（p=0.01）。在DAPT组中，13名（1.2%）腔隙性脑卒中患者和8名（1.2%的）大血管卒中患者存在END（p=1）。在多变量模型中，病因（腔隙性或大血管疾病）对3个月终点的mRS 0-1没有显著影响（腔隙性：aOR 1.31，95%CI 0.95-1.79；大血管疾病：aOR 0.97，95%CI 0.68-1.39）。然而，当将腔隙或大血管病因作为与IVT/DAPT治疗的相互作用输入模型时，效果变得具有统计学意义（腔隙x IVT:aOR 1.59，95%CI 1.01-2.5，大血管病因x IVT:a or 0.42，95%CI 0.24-0.74）。
证据分类
该研究提供了III级证据，表明IVT在急性轻型（NIHSS≤3）非心源性卒中患者中并不优于双重抗血小板治疗。该研究缺乏统计精度，无法排除任何一种治疗的临床重要优势。
讨论
本研究的主要发现可以总结如下：1）与早期DAPT相比，入院NIHSS评分≤3分的轻型非心源性卒中患者的IVT表现似乎并不优越；2） 与早期DAPT相比，IVT与症状性颅内出血和早期神经功能恶化的风险增加有关；3)急性治疗与脑卒中病因的相互作用对功能结局的影响存在差异：腔隙性脑卒中患者IVT后预后较好，而大血管病因患者DAPT后预后较好。我们的观察结果与先前的研究一致，表明低NIHSS评分的脑卒中患者接受溶栓治疗没有优势且最终会造成伤害。在此背景下早期缺血性神经系统恶化（END）的现象似乎特别令人感兴趣。我们的END发生率远低于之前所描述的未选择的卒中患者（6.7%），腔隙性卒中患者（16%）或接受溶栓治疗的大血管闭塞（LVO）患者（12%）。这可以用入院时低NIHSS评分、END的不同定义和不同的样本量来解释。先前研究中描述的END的重要预测因素是大血管疾病、更近端的闭塞部位或血栓长度。
值得注意的是，尽管sICH和END的频率增加，但IVT组的功能结局与DAPT组没有显着差异。我们假设在轻型非心源性卒中人群的特定病因亚组中，IVT/DAPT有不同的效果，这累积起来导致观察到的中性结果。事实上我们观察到卒中病因和IVT/DAPT之间相互作用导致的不同结果效应的信号。根据我们的研究结果，在之前的研究中也观察到IVT对腔隙性卒中的益处。同样，之前已证明与END相关的大血管卒中病因可能代表了一个更受益于DAPT的病因亚群。更精确地识别从特定治疗或治疗组合（如IVT和DAPT）中获益最多的轻型卒中患者亚组似乎是非常合理的。
我们研究的几个局限性必须加以讨论。与所有观察性研究一样，主要的局限性是指征偏倚。IVT或DAPT治疗的适应症是单独进行的，可能包括未测量的潜在影响结果的因素。所有的尝试都是为了平衡各组的平等，并使用先进的统计方法来解释偏倚。尽管所有分析结果一致，但不能完全排除指征偏倚的影响。进一步的限制来自确切病因和/或血管病理的低数据粒度，这反过来又不能包括在分析中。这限制了对数据更详细的解释。在注册中心有显著的随访数据丢失（3个月时的mRS），导致这一特定终点的统计稳健性降低。然而，有随访和没有随访的亚组没有显著差异，因此可以将人群视为具有代表性。有人可能会说，治疗患者的服务水平和环境在各组之间可能不平衡，可能会影响结果。在奥地利，所有38个卒中单位根据立法共享相同水平的卒中服务，另有12个中心提供机械血栓切除术。然而，由于排除了接受MT的患者，并且分析已经进行了中心调整，因此这种偏倚来源似乎可以忽略不计。总之，我们的结果必须谨慎解释，并考虑到上述局限性。另一方面，我们研究的优势包括严格收集的大型前瞻性数据集，密切反映了现实世界的环境。结论
在这项基于全国注册数据库的前瞻性研究中发现对于轻型非心源性卒中患者来说，IVT似乎在安全性和有效性方面并不比DAPT更优越。轻型卒中患者的特定亚群可能最终受益于不同的急性治疗方法。由于轻型卒中约占所有缺血性卒中的50%，因此进一步的研究是非常有必要的。
