22号染色体是人类的23对染色体之一。在正常的人类体细胞中，会有1对22号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条22号染色体有 50,818,468 bp ‎(GRCh38)，约占人类细胞DNA总长度的 1.5-2.0%，有 417 个基因(CCDS)。

1999年，在人类基因组计划中，22号染色体是第一个被完全测序的人类染色体。在染色体核型分析中，人类的染色体按其表观大小进行编号，1号染色体是最大的，22号染色体最初被认为是最小的。然而，基因组测序显示，21号染色体实际上比22号染色体要小。

染色体（chromosome）来自希腊语 χρῶμα（色度，“颜色”）和 σῶμα（体细胞，“体”），描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体（autosome）；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。

当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。

染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

上图为显微镜下观察到的染色体

上图为染色体模式图

染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。

22号染色体

相关疾病

22号染色体三体

trisomy 22 (T22)

由于22-三体多引起早期的流产，因此产前的病例也非常少见。根据包括美国梅奥诊所在内的4个中心对2010～2015年期间的9例22-三体胎儿的回顾性研究中发现，羊水过少是最常见的超声表现，在55%的患病胎儿中可观察到。其次是颈项透明层厚度(nuchal translucency, NT)增厚及胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)。此外还可出现心脏畸形、泌尿生殖系统异常、马蹄内翻足、胸腔积液等。

所有已报道的22-三体综合征临床表型汇总如下∶小头畸形(microcephaly)、耳部异常(abnormal ears)、颈蹼(webbed neck)、心脏异常(cardiac ab-normalities)、指长（long fingers）、肾缺如、肾脏发育不良(absent kidney, kidney dysplasia)、生长迟缓(growth delay)、唇腭裂(cleft palate/lip)、智力障碍(mental retardation）、鼻梁扁平(flat nasal bridge)、尿道下裂(hypospadias)、肛门狭窄(anal stenosis)、小指内弯(clinodactyly of fifth fingers)、指(趾)甲异常(abnormalfinger/toenails)、发绀(cyanosis)、耳前凹陷/皮赘(preauricular pits/tags)、耳前瘘(preauricular sinus)、肛门闭锁/直肠异常(imperforate anus/rectal abnormalities)、血管畸形(vascular malformations)、胃肠道畸形(gastro-intestinal malformations)、癫痫发作(seizures)、肌张力低下(hypotonia)。其中最常见的为鼻梁扁平、耳廓异常、小头畸形、先天性心脏病、泌尿生殖器异常及生长限制，这些表型在许多常染色体三体综合征中都可出现，并且由于活产胎儿病例太少，较难进行表型偏好性的统计。

嵌合型22-三体综合征的临床表现和嵌合的比例有关，存活者可表现为不同程度的智力障碍、特殊面容、听力丧失、卵巢衰竭、并指、偏侧萎缩以及条纹状色素沉着等。22号染色体三体嵌合病人的青春期发育及生育率，仍需积累大量数据。

Woods等(1994)报道了2例嵌合型22-三体女性患者有双侧条索状性腺并且无法进入正常的青春期发育

Wertelecki等(1986)报道1例嵌合型22-三体卵巢发育不良。

目前报道的存活的病例30余例，虽然嵌合型22-三体的大多数患者有认知障碍，但也有认知正常的报道。

Luisa等(2005)报道1例智力正常的5岁女童，其皮肤成纤维细胞染色体证实嵌合体临床诊断∶47,XX,＋22/46,XX。身体右侧的活检显示 25%的核分裂中有22-三体；左侧有32%的嵌合比例，在其5岁左右的评估中，她的智商被确定为105(韦氏儿童智力量表-第四版)。有3名嵌合型22-三体综合征患者评估智商得分在55～80。

2010年，Leclerc等报道了一例羊水及皮肤核型均为22号染色体三体嵌合、外周血核型为46,XX的病人，其产前超声并无明显异常，出生后也无发育迟缓，4岁时智力及发育正常，提示22号染色体三体嵌合病人的智力发育具有差异性，这可能与染色体三体嵌合部位及比例有关。

Dalal等(2013)总结了21例患者的细胞遗传学结果，发现只有30%的患者是外周血嵌合型22-三体，89%的患者皮肤成纤维细胞为嵌合型22-三体，即单纯的外周血核型检测可能对诊断嵌合型22-三体不够全面，需要结合其他组织进行核型分析。

再发风险评估及遗传咨询

在多数情况下，22-三体的发生为生殖细胞减数分裂过程中的随机新发事件，复发的风险不高。如果22-三体中存在22号染色体与近端着丝粒染色体13、14、15、21、22形成的罗伯逊易位，这有可能父母一方是罗伯逊易位的携带者，因此父母也需进行染色体检测，以明确染色体异常的来源。对于有22号染色体及其他近端着丝粒染色体非同源罗伯逊易位携带的夫妻，自然试孕的流产风险较高，可建议通过尝试辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)及胚胎植入前基因检测(preimplantation genetic testing，PGT)排除异常胚胎，获得健康的后代。

22号染色体单亲二体

单亲异二体(heterodisomy，hetero-UPD)：两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。

单亲同二体(isodisomy，iso-UPD)：两条染色体来自同一亲本的同一染色体。

复合型单亲二体(mix-UPD)：部分表现为单亲同二体，部分表现为单亲异二体。

片段性单亲二体(seg-UPD)：染色体的一部分表现为UPD。

父源性和母源性UPD(22)临床上少见，大多数母源性UPD都始于减数分裂异常导致三体自救而产生，大部分与母亲年龄增加有关，多数情况下它与UPD(13)、UPD(21)一样临床表型正常，除非合并三体嵌合体。

母源性UPD(22)合并22-三体嵌合病例：JM de Pater等(1997)报道1例22三体嵌合病例。胎儿出现原因不明的严重宫内生长受限和室间隔缺损。在妊娠37周绒毛膜绒毛取样(chorionicvel-lussampling, CVS)发现所有细胞系的核型都为47,XX,＋22。同时在取自羊水的培养细胞中，只有十分之二的克隆是22-三体。足月分娩后，患儿表现为发育迟缓、轻度畸形(心脏室缺、小下颌、耳前凹点)。淋巴细胞呈核型正常的46,XX[50]核型；22号染色体均为母源性单亲二体。使用荧光原位杂交法对胎盘分娩后的调查显示，在14个位点活检中仅有1个22三体细胞。在培养的皮肤成纤维细胞中，观察到嵌合47，XX,＋22[7]/46,XX[25]。患儿临床随访最长19个月。该病例的临床表现是由三体细胞的存在而引起的，而不是由母源性UPD引起的。

再发风险评估及遗传咨询

据评估，在新生儿中，UPD发生频率为1:2,000。最常出现在1号、4号、16号、21号、22号和X染色体；普通人群中母源UPD发生率为父源UPD的3倍。疑似遗传疾病人群中，UPD发生率约为2:1,000 (0.2%)。已报道的UPD病例在 6、7、11、14 和 15 号染色体上最常见。由于UPD来源于父/母一方，若父/母22号染色体存在隐性遗传病致病基因突变，则可能导致相应疾病的发生。因此无论父源性还是母源性UPD(22)，患者通常临床表型正常。临床表现异常时应考虑是否合并低比例22-三体嵌合体，或母源性及父源性UPD(22)导致的隐性遗传疾病基因纯合性突变致病。故认为孤立性的UPD(22)患者预后良好。

Ring chromosome 22

46,r(22)

Weleber 等于1968年首次报道r(22)，目前全球已报道近百例。r(22)通常是在胚胎发育早期由染色体末端断裂并重新融合而成，在此过程中伴随有遗传物质的丢失。

r(22)患者的临床表型主要有生长发育迟缓、语言发育缺失或迟缓、小头畸形、肌张力低下、面容畸形、自闭症等；此外还可能有上呼吸道感染、淋巴水肿、癫痫、心脏异常、肾脏和泌尿生殖系统问题、斜视等。

Mahajan等(2012)总结了17例r(22)患者的临床表现，如下表

少数受累个体可无明显异常表型(仅表现为原发性不孕不育、NF2风险增加)。

Zuccarello等(2010)总结了15例表现正常的r(12)携带者，如下表：

1994年，Nesslinger等首次报道SHANK3基因。SHANK3基因定位于22q13. 33，编码突触后密度结构蛋白，该基因突变或基因剂量的改变均可引起神经发育系统异常。目前已报道的由于SHANK3基因缺失而致病的患者有150多例，这些患者均有共同的表型，包括精神发育迟滞、严重的语言发育落后、肌张力低下、行为异常等。

22q13.3缺失综合征

Phelan-McDermid 综合征(PMS)(MIM#606232)也称22q13.3缺失综合征，是22号染色体长臂末端缺失导致的罕见遗传性疾病， 是神经发育障碍性疾病，显性遗传，发病率无明显性别差异。

Ravnan等(2006)对11 688例发育障碍患者亚端粒重排的研究，发现22q13是仅次于1p36的第二常见亚端粒重排区。

1985年，Watt等首次报道了1名14岁PMS男患儿，其临床表现为语言缺失、轻微畸形特征，严重智力障碍，被认为是母源22号染色体臂间倒位使得减数分裂重组，导致22q12至22q末端缺失。

至今有超过1500例PMS患者，约0.5-2%的自闭症和智力障碍为PMS患者。国外研究认为94%的PMS患者具有孤独症谱系障碍，75%PMS有严重的智力障碍。

语言发育迟缓是PMS最为常见的症状，几乎所有的PMS患者均存在语言发育障碍，表达性语言比接受性语言受到的影响更大，且语言交流能力存在差异。部分患者无法说话，一些患者可以说简单的单词，部分患者可以用简单的句子交流，这种差异可能和缺失的大小有关。

新生儿肌张力降低是首个出现的临床症状，会导致新生儿哭泣无力、头部控制不良、喂养困难、反射减退(觅食反射、吞咽反射、握持反射、拥抱反射、吮吸反射)及运动里程碑延迟(翻滚、爬行、行走)等；肌张力降低可能在儿童和成人时期持续存在，粗大和精细运动协调能力受影响的程度因部位和严重程度而异，但是患者的步态几乎均会受到影响，包括跨阈步态、足趾着地行走导致步态不稳等，甚至无法行走。肌张力降低和神经功能缺损可能导致PMS患者被误诊为脑瘫，肌张力降低可能和更大的缺失相关。

对PMS患者的长期随访提示，随着年龄的增长，语言发育迟缓、自闭症、癫痫等症状会逐渐出现并呈缓慢加重，但其行走等运动能力及部分特征如大而丰满的手、肌张力低下等则会逐渐改善。

罗举语等(2022)总结了41例PMS患者，如下表，其临床表现广泛，神经系统表现包括发育迟缓、智力障碍、言语缺失或发育落后、癫痫、皮肤过热或变红、出汗减少、对触摸过度敏感、痛觉减退、蛛网膜囊肿、低肌张力减退、步态异常、孤独症谱系障碍、睡眠障碍、发育倒退等；畸形特征主要有小头症(头小畸形)、巨头症、稀疏眉毛、长睫毛、眼距过宽、宽鼻梁、蒜头鼻、耳畸形(耳大)等；其他表现为胃食管反流、腹泻或便秘、生殖器异常、湿疹、免疫缺陷、反复上呼吸道感染、听力损失、先天性心脏缺陷、肾功能障碍、哮喘等。

在文献中，有6项研究报道了PMS患者有大脑结构异常，平均发生率为25% (58/233)，如小脑蚓部发育不全，胼胝体薄，脑白质异常等。Tabet等(2017)研究中，23例有脑结构异常(65.7%)。

PMS的主效基因于2001年被Bonaglia等阐明，其剂量敏感的特征也进而被证实。22q13缺失可分为末端型、中间型和其他罕见类型。

75%的患者为单纯性22q13区的末端或中间缺失，末端缺失大多数(约73%, Sarasua et al 2014)发生在父源性22号染色体。

引起PMS的22q13.3缺失片段大小长短不一，短缺失可小于100kb，最长可延伸至大于9Mb。染色体片段缺失包括简单缺失(~70%)、不平衡易位、环状染色体形成(~7%)或涉及其他22号染色体结构重排等。几乎所有的缺失片段都涉及SHANK3基因，绝大多数缺失为新发的。

基因型与表型研究表明，涉及SHANK3基因缺失的表型外显率几乎100%，染色体片段缺失的大小与临床表现多样性和/或严重程度呈正相关，如与新生儿低肌张力、发育迟缓、畸形特征、言语能力、孤独症相关的社交障。此外，末端缺失较小的患者可能比缺失较大的患者发育更好有研究表明，缺失所包含的额外基因也有助于表型表达。但是，不同文献之间基因型与表型研究结果仍未达成共识。

近年来，随着大规模的测序技术的发展及应用，SHANK3基因点突变引起的PMS患者不断被检测出来。在Nevado等(2022)研究中，大多数为微缺失(189/210,90%)，21例为SHANK3基因变异(10%)。

研究发现，由点突变引起的SHANK3单倍剂量不足以导致一系列与PMS相关的症状，且与片段缺失的患儿相比，SHANK3点突变患儿言语障碍和运动障碍更轻，提示其他基因缺失也参与了PMS的病因学。

已有文献报道，淋巴水肿只存在于大于10岁且缺失大于4.3Mb的患者中，提示淋巴水肿可能与年龄相关。

罗继航等(2018)报道两例22q13区域分别出现69kb和587kb的杂合缺失，认为患儿临床表现与缺失片段的长度相关，大片段的缺失涉及多个致病基因，常与明显的结构畸形和更为严重的临床表型相关；小片段的缺失通常为末端的小缺失，其临床表现包括严重的认知障碍、语言和交流障碍、肌张力低下等。

SHANK3基因

SHANK3基因是SHANK突触骨架蛋白家族的一员，长度约59 kb，包含 22个外显子，富含GC序列(GC含量69%)，主要编码位于兴奋性突触上的支架蛋白(scaffolding protein)。在大脑中，SHANK3蛋白主要表达在兴奋性神经元的突触后致密区(postsynaptic density, PSD)，是参与构成PSD复合体的主要成分，PSD对于谷氨酸受体功能的调节和突触可塑性有重要意义。

SHANK3编码蛋白与神经生长素共同参与了突触后结构的构建，尤其是与社交、语言相关的突触结构通路，进而导致突触功能异常和神经网络异常。单一拷贝的SHANK3可以导致语言和社交障碍。多项研究表明，SHANK3 的单倍剂量不足是22q13缺失综合征的重要病因。

22q13重复

单纯性22q13重复相当罕见，目前仅20余例报道。

Magri等(2015)总结了10例2q13重复患者，共同的临床表型有精神发育迟缓、身材矮小、小头畸形、异常面容等。如下表：

Johannessen等(2019)总结了28例2q13重复患者，共同的临床表型有智力障碍、轻度畸形特征，发育迟缓，行为问题，癫痫、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、双相情感障碍，精神分裂症、ASD，如下表。