临床和病理特征
钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）毒性可在治疗开始后任何时间出现，可能影响移植或原生肾脏，并表现为急性或慢性肾功能下降。尽管CNI毒性并不一定与剂量相关，但血清CNI谷浓度升高有助于诊断。CNI可引起血管收缩并在缺乏形态学变化的情况下导致血清肌酐（Scr）升高，因此在缺乏形态学改变的情况下，CNI毒性可能是Scr突然升高的原因。与CNI毒性相关的急性损伤可通过改变免疫抑制疗法逆转，而慢性损伤则不可逆。
光镜：CNI毒性引起的血管收缩通常无形态学变化。近端小管上皮等渗性空泡化、平滑肌细胞的损伤、肌细胞质空泡化以及因坏死或凋亡引起的肌细胞缺失是急性CNI毒性的特征。受损肌细胞最终被局灶性结节状透明质变和最终的透明质变取代，这种透明质变有独特的外膜定位，并可扩展至小动脉和动脉的整个血管壁中层。CNI毒性还可导致以微动脉和肾小球丛为主的血栓性微血管病（TMA）。慢性CNI毒性表现为条纹状间质纤维化，并伴有相应的小管萎缩。
免疫荧光显微镜：动脉内透明质变部位的IgM和C3染色，以及TMA累及的小动脉、微动脉和肾小球内的纤维蛋白原染色。
电子显微镜：近端小管上皮等渗性空泡表现为扩张的内质网和大的溶酶体。透明质沉积在微动脉和动脉的外膜或中层。TMA病例中可见肾小球内皮肿胀、内稀层扩张以及系膜溶解。
病因/发病机制
CNI诱导血管收缩因子（如内皮素）的释放，导致缺血性损伤。髓放射区域对缺血高度敏感，导致条纹状纤维化，这种纤维化也可因其他原因的缺血而发生。入球小动脉血管收缩引起功能性CNI毒性，但无形态学改变。CNI还可直接对血管内皮、血管平滑肌细胞和小管上皮产生毒性作用，且不一定与剂量相关。
鉴别诊断
其他原因导致的小管损伤，包括渗透性小管损伤、缺血性急性小管损伤以及与肾病综合征脂尿相关的小管损伤，均可引起近端小管上皮细胞的细胞质空泡化。需要排除抗体介导的排斥反应相关的TMA，通常表现为显著的微循环炎症、管周毛细血管C4d染色以及患者具有供体特异性抗体。此外，还需考虑其他TMA病因，包括溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、恶性高血压、复发性疾病（如适用）和抗磷脂抗体综合征。高血压和糖尿病相关的损伤会导致小动脉和动脉的透明质变。高血压相关的透明质变通常为内皮下和内膜部位，但在严重高血压情况下也可出现结节状中层透明质变。糖尿病肾病则在入球和出球小动脉均有透明质变。在晚期疾病中，全层透明质变可能使不同病因的区分变得困难。
关键诊断特征
CNI暴露
形态学病变可能缺失（CNI引起的功能性血管收缩导致肾功能下降）
结节状透明质变，特别是外膜透明质变，扩展至小动脉和动脉的中层
条纹状间质纤维化
血栓性微血管病
等渗性小管空泡化（特异性较低）
图 1 CNI 肾毒性，TMA 累及小动脉（琼斯银染色）
图 2 CNI 肾毒性，TMA 累及肾小球丛和血管极（琼斯银染色）。
图 3 CNI 肾毒性，透明质酸延伸至小动脉中层，节段性硬化的肾小球叠加在缺血性改变上（琼斯银染色）。
图 4 CNI 肾毒性，结节性玻璃样变性延伸至小叶间动脉中膜（琼斯染色）。
图 5 CNI 肾毒性，结节性玻璃样变性延伸至小动脉中层（过碘酸希夫染色）。
图 6 CNI 肾毒性伴有条纹间质纤维化（琼斯银染色）。
https://www.ajkd.org/article/s0272-6386(17)30141-5/fulltext
