近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF = 6.8）在线发表了我院陈国良教授课题组在sEH抑制剂研究领域的最新研究成果，文章题目为“Design and synthesis of sEH/HDAC6 dual-targeting inhibitors for treatment of inflammatory pain”。
炎症包括多种生理和病理过程，涉及不同的细胞类型和细胞反应。可溶性环氧化物水解酶(sEH)催化环氧二十碳三烯酸(EETs)转化为相应的二醇或二羟基二十碳三烯酸 (DHET)。大量研究表明，sEH抑制剂能够抑制IκB激酶活性，阻断NF-κB信号通路，可以显著减轻炎症和疼痛。HDAC6抑制剂可以通过抑制IκB磷酸化来阻断NF-κB的激活，从而抑制炎症信号通路，这表明sEH与HDAC6共同影响NF-κB信号通路，进而调节下游促炎细胞因子（IL-6，IL-1β，TNF-α，IL-17）的转录。因此，作者提出设计sEH/HDAC6双靶点抑制剂，以增强化合物对NF-κB信号通路的调控作用，用于治疗与炎症相关疾病与症状。
Role of sEH and HDAC6 inhibitors in inflammation
以课题组前期发现的sEH抑制剂GL-B437与选择性HDAC6抑制剂Ricoliostat为先导化合物，运用拼合原理和生物电子等排原理，结合计算机辅助药物设计，得到了一系列sEH/HDAC6双靶点抑制剂。分子对接显示化合物28g与sEH蛋白和HDAC6蛋白能很好的结合，而与HDAC1、HDAC2和HDAC3的结合很弱且与关键氨基酸没有作用。酶抑制活性实验结果显示28g对sEH和HDAC6均表现出较好的抑制效果，IC50值分别为0.9 nM、8.0 nM，28g对HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC11的IC50分别为1151 nM、492 nM、1276 nM，62 nM和464 nM，显示出优异的HDAC6选择性。同时28g表现出良好的肝微粒体稳定性、中等的血浆蛋白结合率，和较好的口服生物利用度。在福尔马林诱发的小鼠疼痛模型和二甲苯诱发的小鼠耳肿胀模型中，化合物28g的镇痛活性比单独使用sEH抑制剂(GL-B437)或HDAC6抑制剂(Rocilinostat)以及两种抑制剂合用时的效果更佳，二甲苯诱发的小鼠耳肿胀模型中，化合物28g对耳肿胀抑制作用也明显强于选择性COX-2抑制剂塞来昔布，28g能明显降低LPS诱导的RAW264.7细胞IL-6、IL-1β、TNF-α和NO的释放。这些新型sEH/HDAC6双靶向抑制剂在伤害性行为中表现出强大的镇痛活性，值得进一步开发。
我校制药工程学院2023级博士生徐华伸和2020级博士生陈远广（现在南方科技大学从事博士后工作）为共同第一作者，陈国良教授、加利福尼亚大学戴维斯分校Bruce D. Hammock院士和我校药学院刘中博副教授为本文的共同通讯作者，学校无涯创新学院景永奎教授课题组对文章做出了重要贡献。该课题得到了国家自然科学基金面上项目(82273793)和辽宁省教育厅重点攻关项目(JYTZD2023134)以及美国国家环境卫生科学研究所超级项目(P42 ES004699)等基金的支持。文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00847。
