人工心脏瓣膜的科学进化：综述

简介和背景

根据美国心脏协会 （AHA） 的一份报告，病理性心脏病构成了导致全球大量死亡人数最多的疾病。几十年来，科学家和医生已经意识到寻找涉及治疗和手术干预的新型治疗方式的真正必要性。心脏的结构相当复杂和有趣，每个组件都有大量与之相关的临床意义。

主动脉瓣是心脏中存在的四个瓣膜之一。它呈半月形，具有三个瓣状结构，称为尖或小叶。它存在于主动脉和左心室之间。瓣膜确保血液的单向流动，这在支持体循环中起着至关重要的作用。三个尖头的结构发达，以抵抗血流流体力学中的任何异常。

关于心脏瓣膜发育的几种遗传或胚胎学缺陷会导致各种瓣膜并发症。一些并发症包括主动脉瓣狭窄和主动脉瓣反流。主动脉瓣狭窄是由于主动脉瓣打开不充分引起的，可能是由于钙化等潜在过程。当主动脉瓣功能突然丧失导致血液回流回左心室时，就会发生主动脉瓣关闭不全或主动脉瓣反流。因此，保持心脏瓣膜的正常功能至关重要。通过手术，可以通过植入机械或生物人工心脏瓣膜来矫正心脏瓣膜的缺陷。然而，选择取决于患者的整体健康状况和患者的年龄。

机械心脏瓣膜通常可以正常工作长达 25 年。虽然它们非常耐用，但它们最大的缺点是终身抗凝治疗。另一方面，由于钙化，生物人工心脏瓣膜的工作持续时间较短，但血流动力学更稳定，最接近天然瓣膜。

从手术上讲，更换受损的心脏瓣膜并植入新的心脏瓣膜是瓣膜病变的基本答案。然而，成功进行心脏瓣膜置换术的道路仍然是当时外科医生的梦想。图 1 显示了心脏瓣膜的演变。

回顾机械心脏瓣膜：过去

上个世纪取得了几个里程碑和突破，尤其是在心脏外科方面。例如，1953 年，小约翰·吉本 （John Gibbon Jr） 博士在世界范围内首次成功闭合了心内缺损，并在同一时间发明了心肺机，从而使心脏外科手术的一个里程碑成为可能。Charles Hufnagel 博士实现了另一个里程碑，他成功地在一名心脏瓣膜衰竭的患者中植入了笼式球阀。由于其植入部位，植入对患者没有好处，并且对主动脉关闭不全的改善贡献最小。Dwight Harken 博士 1960 年成功地在一名主动脉瓣狭窄患者中植入了笼式球阀。这一次，瓣膜被植入了一个更关键的部位，即冠状动脉下位置。从那时起，已经开发了大约 70 种独特的人工瓣膜设计，并将其植入了许多患者体内。据观察，自 1960 年代以来，瓣膜置换术引起的死亡率显着改善。在机械心脏瓣膜的所有设计和工程奇迹中，只有 6 种仍在使用。它们包括 Starr-Edwards 主动脉和二尖瓣球阀、Omniscience 倾斜盘阀、Omnicarbon 倾斜盘阀、Medtronic-Hall 倾斜盘阀、St. Jude 和 Carbomedic 双叶瓣。虽然这些瓣膜的其他设计今天可能已经不再使用，但它们对创造今天的机械瓣膜的贡献不容忽视。

机械心脏瓣膜: 现在

在当今时代，正在使用两种类型的机械瓣膜，即倾斜盘式瓣膜和双叶瓣膜。与以前的型号相比，它们已被证明具有显着的耐用性。然而，它们需要长期的抗凝方案，因为它们会诱导对植入瓣膜的血栓形成和炎症反应。

使用机械阀的最大优点是它们的耐用性。它们比生物人工瓣膜耐用得多。机械瓣膜功能通常比生物瓣膜多稳定10年左右。由于它们更耐用，因此再手术率低于生物人工心脏瓣膜。

虽然机械瓣膜更耐用，但瓣膜周围流动的血液会产生高纯粹的压力，进而诱导血小板活化。这可能会导致瓣膜结构血栓形成，进一步恶化瓣膜的状况，并最终增加栓塞的机会。因此，机械心脏瓣膜植入术需要长期抗凝治疗。华法林是一种维生素 K 拮抗剂，在抗凝方案中应用最广泛。现在，华法林的使用有两个方面，它减少了血栓形成的机会，但增加了出血风险。以一名 60 岁的男性患者为例，如果使用机械心脏瓣膜，则出血几率为 41%，而使用生物人工瓣膜则只有 12% 的出血几率。此外，由于粘附障碍以及华法林与其他膳食物质之间的化学反应，很难维持华法林的所需剂量。

阻碍采用机械心脏瓣膜的另一个因素是患者可能患有的慢性疾病。例如，如果患者已经患有心房颤动或血栓性疾病，并且正在接受抗凝治疗，则心脏瓣膜植入将很困难。机械心脏瓣膜的创新仍需进行研究和研究，以解决抗凝处方、患者合并症和更耐用的结构设计等问题。

机械心脏瓣膜：未来

在过去的几十年里，机械心脏瓣膜取得了非凡的进步。大部分开发都是基于从患者结果中获得的数据进行的，科学家们仍在努力设计更耐用的心脏瓣膜。未来的目标是创造适合每个患者需求的设计精良、合适的瓣膜。未来的设计应采用无需抗凝方案即可维持的材料。这些变化肯定会延长机械心脏瓣膜患者的预期寿命。医疗保健专业人员还应制定方案，以评估如果选择植入机械心脏瓣膜，则可能出现任何副作用。在机械心脏瓣膜和生物人工心脏瓣膜之间进行选择时，还应考虑合并症、妊娠和其他慢性疾病。

生物人工心脏瓣膜：过去

1965 年，Carpentier 及其同事在巴黎实现了世界上第一个通过异种移植假体成功置换主动脉瓣的壮举 。在接下来的三年里，他们又对 53 名患者进行了 61 次置换，但成功率很低。大约 45% 的新植入的猪瓣膜在一年内出现功能紊乱。失败率可能是由于结构或手术原因，因为科学家们受到当时技术的限制。但 Carpentier 异种移植替代人类心脏瓣膜的成就引起了全世界研究人员的兴趣 。根据 Talbert 和 Wright 的一项研究，有证据表明免疫系统排斥生物人工心脏瓣膜 。随后进行了各种研究，试图找出新植入物产生这种免疫反应的原因，并找到提高其成功率的方法。

研究发现，如果结构糖蛋白变性，它将显着降低猪心脏瓣膜的抗原性并有助于保存瓣膜。这是通过用戊二醛处理瓣膜来实现的，戊二醛会降低免疫反应。戊二醛处理的瓣膜面临较低的免疫原性;因此，近 80% 的瓣膜在第一年没有失去疗效，而之前为 45% 。这一里程碑导致戊二醛处理的生物人工心脏瓣膜 （GBHV） 在需要心脏瓣膜置换术的患者中得到大规模使用。随着越来越多的 GBHV 被植入，根据收集的医疗数据评估，GBHV 的效力随着时间的推移而减弱。这一次，原因是钙化 。图 2 是老年心脏瓣膜的图示。

生物人工心脏瓣膜：存在

GBHV 的出现有助于改善瓣膜缺损患者的护理，但钙化问题是一个巨大的障碍。瓣膜和血液之间的化学相互作用（瓣膜上的游离醛和磷脂等官能团与血液中的钙离子发生反应）导致钙化。

另一个可能导致钙化的因素是结构性瓣膜恶化 （SVD）。SVD 是时间的函数。瓣膜钙化，结构恶化导致瓣膜孔径变小，扰乱血液流动。瓣膜也可能有损坏/破损，从而破坏了植入 GBHV 的全部目的。一些研究认识到炎症和钙化之间的联系，这也可能导致GBHVs的钙化。引起慢性炎症的疾病，如肺结核和动脉粥样硬化，也可能导致GBHVs的钙化。根据科学数据，已经发现在 65 岁以上的患者中，只有不到 10% 的 GBHV 在前十年失败。而在 35 岁以下的相对年轻的人群中，GBHV 在前 5 年失败。这个结论可以从两个年龄组的免疫反应具有不同的免疫效力这一事实中得出，这可能导致钙化过程的两个方面：血液中自由流动的钙离子的代谢和对异种移植物的免疫反应。因此，可以说这些生物人工心脏瓣膜 （BHV） 由于炎症和血栓形成而失败，并且还显示出类似于实验性异种移植的组织病理学发现的证据。

在分子水平上，由于猪组织中发现的半乳糖 α-1,3 半乳糖 （Gal） 抗原的存在，导致失败 。这种抗原是各种免疫细胞的主要靶标，并导致抗原-抗体反应，进一步导致 BHV 的钙化和效率丧失。解决这个问题的方法可能是使用基因工程的Gal缺陷猪，这些猪提供不会屈服于免疫反应和钙化的生物人工心脏瓣膜。

生物人工心脏瓣膜：未来

正常情况下，BHV 植入物（来源于猪）的患者没有太多并发症，并且他们在没有抗凝治疗的情况下存活。仅在年轻人群中，随着时间的推移，结构明显恶化，需要再次植入手术。因此，当务之急是更多地关注适合年轻人群的 BHV。今后，应使用无Gal抗原的转基因猪植入瓣膜，以避免钙化。这些转基因猪被称为 α 1,3-半乳糖基转移酶基因敲除 （GTKO），其基因不会在植入源自它们的瓣膜时诱导炎症和血栓形成。采用 GTKO 猪治疗 BHV 无疑会增加整个心脏瓣膜植入的成本，这在发展中国家已经被认为是一项昂贵的手术。

因此，要想在生物人工心脏瓣膜领域取得另一项突破，需要创新，使手术成本低廉，大众触手可及，对年轻患者和无法接受长期抗凝方案的患者持久。图 3 显示了机械心脏瓣膜和生物人工心脏瓣膜之间的区别。

印度心脏瓣膜

在印度的情况下，心脏瓣膜的成本是患者获得心脏护理的巨大限制因素。牢记成本障碍，开发了 Chitra 倾斜盘阀。Chitra 心脏瓣膜的成本相对低于印度市场上的其他瓣膜。自开发以来，已植入超过 100,000 个 Chitra 瓣膜。根据一项研究，得出的结论是，Chitra 心脏瓣膜的副作用很低，即使在植入 15 年后仍保持安全和功能 。

心脏瓣膜的定价

根据印度一家领先机构的报告，通过瓣膜植入治疗瓣膜性心脏病的平均费用估计约为 100,000 至 160,000 印度卢比。机械瓣膜和生物人工瓣膜的成本分别约为 107,800 印度卢比（1684 美元）和 154,000 印度卢比（2406 美元）。需要更多的研究来创造对大众来说经济上可行的瓣膜 [40]。图 4 说明了较新的心脏瓣膜。

经导管主动脉瓣植入术 （TAVI） 于 2002 年首次进行，现已成为治疗主动脉瓣狭窄的标准选择，主要适用于年轻患者 。经导管二尖瓣置换术 （TMVR） 在治疗二尖瓣反流方面似乎很有前景，但仍与装置脱位和血栓形成等并发症有关。

随着对提供更好的心脏护理的不断研究，人们越来越关注治疗三尖瓣反流。依赖于瓣环结构变化的经导管技术、修复受损的小叶接合、降低返回腔静脉的血流以及瓣膜植入术正在开发中。用于治疗三尖瓣反流的一些设备包括 Cardioband、Mitraclip 和 Tric 瓣膜。

被称为 SynCardia™ 的全人工心脏 （TAH） 的开发是一项科学奇迹，也是人类在 50 年前从未想过要实现的壮举。气动驱动并足以处理超过 9 升/分钟的血流是一项挽救生命的发明，已经植入了 1,000 多名需要双心室置换装置的患者体内。它是世界上唯一获得 FDA 批准的 TAH。TAH 主要用于终末型双心室心力衰竭以及缺血性或非缺血性扩张型心肌病。图 5 突出显示了心脏瓣膜的最新发展。

结论

过去几十年来，更换心脏瓣膜的重大进展有助于在全球范围内实现低死亡率。这些成功大部分是由于反复试验和纠正错误以获得更好的设计和配方。Hufnagel 博士和 Harken 博士所做的贡献对于创造我们今天使用的机械心脏瓣膜至关重要。始终需要创建更兼容的心脏瓣膜，这些瓣膜不需要终身抗凝剂。

同样，生物人工心脏瓣膜在过去几十年中也取得了显着进展。不断研究从基因工程猪中制造生物人工心脏瓣膜，以减少瓣膜退化，这是当务之急。实现这一目标将允许在年轻和年长的患者中植入 BHV。科学家们应该在未来专注于创造新的设计和寻找更耐用的材料，这可能会改善心脏瓣膜置换术的现状。