铁死亡（Ferroptosis）是一种以铁依赖的致死性脂质活性氧（ROS）蓄积为特征的受控的非凋亡细胞死亡形式。铁死亡可由破坏细胞内谷胱甘肽（GSH）介导的抗氧化系统（例如SLC7A11）或直接使细胞内铁过载等多种刺激所启动。SLC7A11编码xCT，这是Xc exchanger的一个组分，Xc exchanger维持细胞内谷胱甘肽（GSH），GSH是谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）的底物，而GPX4是缓冲脂质过氧化物酸化并因此预防铁死亡的主要蛋白。因此，抑制谷胱甘肽的补充机制可诱导铁死亡。侵袭性较强的肿瘤细胞（包括标准治疗后持续存在的细胞）比其他肿瘤细胞群更容易发生铁死亡。因此，基于铁死亡的癌症疗法引起研究人员的关注。然而，铁死亡在衰老和发育等各种生理过程中的新作用对这一方法提出了挑战。这引起了人们对于将铁死亡诱导剂用于癌症治疗的担忧，因为其可能有显著副作用。2024年11月26日，美国麻省大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Therapeutic induction of ferroptosis in tumors using PD-L1 targeting antibody nanogel conjugates 的研究论文。该研究发现，表达PD-L1的肿瘤细胞对铁死亡诱导剂（例如IKE）敏感，在此基础上，研究团队开发了抗体纳米凝胶偶联物（Antibody Nanogel Conjugate，ANC）平台，将PD-L1抗体偶联到纳米凝胶（Nanogel）上，纳米凝胶封装了IKE。PD-L1-ANC-IKE在体外和体内均可靶向表达PD-L1的细胞，并诱导其铁死亡，从而有效抑制肿瘤生长。在这项最新研究中，研究团队在肿瘤细胞表型的背景下探索了铁死亡敏感性的分子基础。利用生物信息学对铁死亡诱导剂敏感性显著不同的癌细胞系进行分析，研究团队发现，PD-L1是铁死亡敏感性的细胞表面标志物。接下来，研究团队进一步确定了PD-L1在促进铁死亡敏感性方面的肿瘤内在因果作用，并揭示了其机制——PD-L1通过抑制SLC7A11表达并降低谷胱甘肽（GSH）水平，从而促进对铁死亡的敏感性。这些发现，再结合三阴性乳腺癌（TNBC）高水平表达PD-L1，研究团队尝试将铁死亡诱导剂靶向这些高表达PD-L1的肿瘤细胞。出于这一目的，抗体-药物偶联物（ADC）是一个显而易见的选择。到目前为止，以上市的和正在进行临床试验的ADC药物均未涉及铁死亡诱导剂。Imidazole Ketone Erastin（IKE）是一种很有前景的体内铁死亡诱导剂，但由于缺乏连接子连接，因此无法与ADC平台兼容。为了使IKE具有PD-L1靶向性，研究团队使用了抗体纳米凝胶偶联物（Antibody Nanogel Conjugate，ANC）平台，将PD-L1抗体偶联到纳米凝胶（Nanogel）上，纳米凝胶封装了未修饰的IKE。PD-L1-ANC-IKE通过诱导铁死亡有效抑制体外和体内的肿瘤生长。重要的是，这种方法优于全身给药IKE，因为PD-L1-ANC-IKE可以增强IKE特异性递送到肿瘤细胞，并且只需较低的药物剂量即可达到治疗效果。https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(24)00458-6
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