The BMJ：重症肺炎患者的管理【临床综述】【2022年第8期】

引言

肺炎是一个主要的健康问题，与高发病率、短期和长期死亡率有关。它也是全世界各年龄段人群死亡的主要传染病病因^1-2。重症肺炎表现为社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP），与机械通气相关的肺炎（呼吸机相关性肺炎，VAP）。重症肺炎患者表现出较高的短期及长期死亡率，幸存者常伴有严重后遗症，如肺功能改变、精神和认知功能减退、运动功能减退以及功能自主性降低^3-4。正确诊断重症肺炎对于提高危重症患者的生存率至关重要，鉴定病原体对于重症肺炎患者的抗菌药物管理也至关重要。然而，在大多数患者中，病因诊断具有挑战性，尤其是那些有慢性基础疾病的患者、既往接受过抗生素治疗的患者以及接受机械通气治疗的患者。及时和充分的抗生素治疗对于重症肺炎危重症患者的最佳临床结局至关重要，也是国际肺炎指南管理的重点^5-7。

在这篇文章中，我们回顾了当前关于重症肺炎患者的管理相关知识，包括CAP和HAP，重点是流行病学、微生物病因、发病机制、治疗和预防。

入选来源及标准

我们检索的数据库包括PubMed、Medline、Cochrane系统评价数据库和clinicaltrials.gov，检索年限为2000—2021年。我们使用了关键词和关键词组合，包括"pneumonia" "severe respiratory infection" "severe pneumonia" "pneumonia in critically ill" "community acquired pneumonia" "intensive care pneumonia" "hospital acquired pneumonia" "ventilator associated pneumonia" "management of pneumonia" "diagnosis of pneumonia" and "pneumonia therapy" 。我们回顾了这些研究的相关标题和摘要并优先选择英文研究，此外还考虑了meta分析、系统性综述、国际指南、随机对照试验(RCT)以及大型描述性和观察性研究，我们还收录了2000年之前发表的一些其他相关文章。

重症肺炎的定义及其流行病学

重症社区获得性肺炎（SCAP）

早期识别SCAP患者对提供快速、明确的治疗及避免延误提供重症监护，从而降低死亡率至关重要^8-9。多种评分系统可为确定治疗地点提供依据，但其中大多数可被用来预测死亡风险，而不是专门用于预测是否需要入院接受重症监护治疗。恰当的初始治疗地点很重要，因为对于先入住普通病房、再转入重症监护病房（ICU）的患者，其住院时间和死亡率都高于直接入住ICU的患者^10-11。

重症CAP最广泛接受的定义标准来自2007年美国传染病学会/美国胸科学会（ATS/IDSA）关于成人CAP管理的共识指南¹²（框图1）。进入ICU治疗的标准包括：需要机械通气，或需要升压药物治疗的休克，或满足9项次要标准中的3项。几项关于次要标准的验证研究^13-17发现，这些标准对于预测ICU入院需求是准确的。

框图1 重症社区获得性肺炎的ATS/IDSA标准

次要标准

• 呼吸频率≥30次/分

• PaO₂/FiO₂≤250

• 多肺叶浸润

• 意识模糊/定向障碍

• 尿毒症（血尿素氮水平≥20 mg/dl）

• 白细胞减少(白细胞计数<4 ×10⁹/L)

• 血小板减少症(血小板计数<100 ×10⁹/L)

• 低体温(核心温度<36 °C)

• 需要积极液体复苏的低血压

主要标准

• 有创机械通气

• 需要血管加压药的感染性休克

伴随着高龄、免疫功能低下或有潜在重症并发症的患者数量增加，需要重症监护治疗的患者数量也在增加。一项2018年的横断面研究¹⁸显示，2003—2015年，因急性呼吸道感染住院的人数大幅增加，老年患者尤为明显；据报道，85~89岁的患者入住ICU的人数是年轻人群的3.3倍，90岁及以上的患者入住ICU的人数是年轻人群的5.8倍。

一项针对美国CAP住院患者的前瞻性、基于人群的队列研究的二次分析发现，23%的患者需要入住ICU，其中24%需要有创机械通气，20%需要无创机械通气。作者报道，在ICU每年每10万成人患者中有145例发生CAP¹⁹。

CAP也是脓毒症的主要原因。2016年，第三届国际共识定义（Sepsis-3）将脓毒症定义为序贯性器官衰竭评估（SOFA）得分增加2分或以上，并建议在疑似感染患者（如CAP）中²⁰,使用快速序贯性器官衰竭评估（qSOFA）进行评分^21-27，从而识别具有高死亡风险和延长ICU住院时间的患者。一些研究评估了CAP人群中qSOFA的效果，结果表明，在预测死亡率和ICU入住率方面，qSOFA比其他评分更准确，如CRB（意识模糊、呼吸频率、血压)和SOFA。尽管SCAP能得到早期识别和治疗，但短期和长期死亡率仍然很高（27%~50%）¹⁹。

医院获得性肺炎（HAP）

据估计，全球每年每1 000例住院病例中有5~10例HAP，是第二常见的医院获得性感染⁷。其中的一个亚组是呼吸机相关性肺炎(VAP)，定义为机械通气至少48小时患者中出现的肺炎，可在10%~25%的机械通气患者中出现，并且在机械通气的前5~7天风险最高^5-7。VAP仍然是ICU中常见的医院感染，并且有很高的发病率。关于归因死亡率的讨论仍在继续，其差别很大，并受到各种混杂因素的影响^28-29。然而，随着最近有效预防措施的实施，发病率和死亡率持续下降^30-33。除了VAP,一些重症HAP患者病情恶化后需要机械通气,将此类群体称为机械通气的HAP（ventilated HAP）(图1)。

入院后超过48小时出现的HAP被定义为病房型HAP，死亡率为13%~28%。ICU中的HAP(非机械通气性ICU HAP)的死亡率为15%，VAP和机械通气性HAP的死亡率高达28%。

在流行病学研究中，美国VAP的平均发生率为4例/1 000天机械通气^5，34，是欧洲报告的发生率的一半: 9.5例/1 000天³⁵。近年来，VAP在美国和欧洲的发病率逐渐下降，这可能与一系列预防性措施的实施有关^36-37。然而，由于使用了疾病控制和预防中心(CDC)制订的监测定义，人们对VAP定义的准确性产生了担忧，特别是在发病率下降但死亡率没有下降的情况下。呼吸机相关事件(VAE)补充了VAP的定义，更新后的定义包括任何与氧合下降有关的情况。尽管VAE不一定都是感染产生的结果，而且作为ICU护理质量的衡量指标意义不明确，但VAP的发生率高于以往定义。这个定义在欧洲并未被广泛采纳³⁸。

在美国，一些质量控制项目以"零呼吸机相关性肺炎"(ZERO-V AP)为目标³⁸ ;然而，已经有人提出对ZERO-V AP目标的担忧³⁹。首先，在没有准确可靠的诊断方法，也没有诊断VAP的金标准的情况下，很难量化和确定一种可预防疾病是否根除。其次，CDC的VAP定义可以更改，导致对VAP发生率的低估。第三，监测长期预防措施的遵守情况是一个显著的挑战。为了确定干预措施在减少VAP方面的效果，需要有新的诊断标志物并应用优化的研究方法。

HAP和VAP被认为是医院感染的主要死亡原因^{4，8，40-41}。在美国，死亡率约为13%⁵，而最近的一项前瞻性多中心观察性研究⁴²表明，VAP引起的30天死亡率在欧洲为30%。同样，在分析了14 212名在ICU住院超过48小时的患者的数据后，一项法国的独立观察性研究称,HAP患者和VAP患者30天死亡率的风险分别增加了82%和38%⁴³。除这些发现外，Talbot等⁴⁴对非劣效性终点进行了分析，他们分析了7个细菌性VAP/HAP数据集，发现28天全因死亡率在机械通气HAP最高(28%)，其次是VAP(18%)和非机械通气HAP(15%)。这些结果突出了患者相关因素对结果的影响，正如在之前的前瞻性观察性研究中报道的那样⁴⁵，并巩固了预防措施的影响。

抗生素耐药性是全球HAP/VAP的一个主要问题，特别是因为它与住院时间延长和较高的死亡率有关。革兰阴性微生物是最常见的引起HAP/VAP的病原体⁴⁶。在一项针对88个国家1 155个中心的15 202名ICU患者的观察性24小时点流行率的研究⁴⁶中，由对万古霉素耐药的肠球菌、对α-内酰胺类抗生素（包括第三代头孢菌素和碳青霉烯类）耐药的克雷伯菌，或对碳青霉烯类耐药的不动杆菌引起的感染与较高的死亡风险独立相关。这些发现强调了解当地流行病学和多重耐药病原体风险因素对靶向HAP/VAP患者最可能的病原体十分重要。

肺炎发病机制的新概念

CAP和心血管疾病

除了短期后遗症外，CAP对肺炎并发的心脏疾病长期死亡率也有影响⁴⁷。据报道，大约8%~25%的CAP患者在住院期间至少发生过一次心脏事件^48-50，包括急性冠状动脉综合征、新发的或恶化的心力衰竭、心律失常和急性卒中^51-52。这类事件更常见于慢性心血管疾病患者、重症肺炎患者以及与特定病原体(如肺炎球菌和流感病毒)相关^53-55的情况，但也可发生在无慢性心血管疾病的患者中⁵⁶。

肺炎导致心功能不全的发病机制有多因素，涉及宿主因素、病原体和药物^51，57-58。住院的CAP患者中有很大一部分是伴有合并症(慢性肺病、慢性心血管疾病、糖尿病)的老年人，这些患者可能有慢性内皮功能障碍^59-61。在肺炎急性期，肺部会发生炎症，但全身性炎症反应也会发生，增加促炎细胞因子的释放，从而直接或间接损伤心肌⁶²。

肺炎链球菌(肺炎球菌)是CAP中最常见的细菌病原体，临床和动物数据表明该病菌可直接侵入心肌并引起心脏损伤⁶³。肺炎球菌溶血素是肺炎球菌最重要的毒力因子，也能引起心肌细胞坏死性凋亡⁶⁴(一种增强炎症的程序性细胞死亡模式)，这可能导致心脏损伤⁶⁵。同样，肺炎球菌菌血症是心脏事件的一个危险因素⁶⁶，发生风险在肺炎发作后可持续10年^62-66。Shenoy等⁶⁷在一项肺炎球菌的实验研究中报道：心脏损伤取决于临床分离株引起高度菌血症的能力，病理损害可能取决于肺炎球菌菌株。使用新的分子检测鉴定的呼吸道病毒经常被报道为CAP的病因，它们也能导致心脏损伤。一项自身对照病例系列研究报告，心肌梗死风险在实验室确认感染流感病毒后的1周内增加；与感染前或感染后1年的风险相比，（在感染流感病毒后的1周内）这一风险高出6倍。重要的是，在65岁以上的成年人中观察到流感感染后急性心肌梗死的发生率升高⁶⁸。此外，一项针对英国医院住院患者的时间序列分析发现，在老年人（特别是超过65岁）中，每周新发急性心肌梗死和缺血性卒中住院率与呼吸道病毒(包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和腺病毒)⁶⁹实验室检测结果阳性之间，存在着微小但非常显著的相关性。呼吸道病毒在心肌内的复制可能导致一系列的炎症过程，导致纤维化，从而导致心脏坏死。它还可能导致脂质代谢的改变，从而加速动脉粥样硬化的进程，并可能成为心脏损伤的机制^70-71。目前已有几种机制来解释病毒感染后的心脏效应;然而，我们尚未完全了解具体的机制，也尚不知道理想的预防方法。

VAP和气管内插管

气管插管可使病原体直接进入下呼吸道，干扰正常的肺防御机制，气管插管(ETT)成为病原微生物的积蓄处⁷²。管上生物膜的形成有两个重要的含义:(1)引起腔内狭窄，可能妨碍脱离呼吸机;(2)细菌病原体在细胞外聚合物或基质中嵌入生长并得到保护，使它们对抗菌素更具耐药性⁷³，并且它们是难以消除的支气管内感染^74-75的病灶。在通气患者中，约95%的气管内插管可检测到生物膜，发生在气管插管后数小时内⁷⁶。最常见的生物膜病原体是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，其定植可能是发展为VAP的第一步^77-78。一项观察性研究报道⁷⁹，在气管插管24小时后，硅涂层聚氯乙烯(PVC)和贵金属涂层PVC气管内插管中的生物膜形成少于未涂层PVC气管内插管中的生物膜形成。

微生物群在肺炎发病机制中的作用

健康的肺中有多种细菌存在，而并不像以前认为的那样是无菌的，它们组成了"肺微生物群"⁸⁰。普雷沃菌属(Prevotella)、韦氏菌属(Veillonella)、链球菌属(Streptococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)和嗜血杆菌属(Hemophilus)是该菌群中报道最多的细菌病原体。该菌群是一个动态的群落，菌群之间保持恒定的平衡，并与肺部免疫相互作用。在健康状态下，微生物组由多种微生物组成，并以相对较低的微生物负荷存在。

急性感染和慢性肺部疾病，如肺炎、非囊性纤维化支气管扩张症⁸¹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)⁸²或哮喘⁸³，会扰乱健康肺部微生物群的平衡。这种生态失调导致微生物群落的变化，往往使多样性减少和微生物负荷增加⁸⁴。对导致肺炎球菌等细菌致病的生态失调的危险因素的了解仍十分有限⁸⁵。

在一项对插管危重患者肺微生物群的纵向分析中，作者观察到肺微生物群的生物量随时间增加而增加⁸⁶。群落多样性也发生了渐进式变化，健康肺中的细菌类群被多样性较低的生物体群所取代，包括肺炎患者中的葡萄球菌属和不动杆菌属⁸⁷。此外，肺微生物群与肺免疫之间存在一定的关系^88-89，表明肺部微生物群与口腔类群的富集与肺部炎症相关(肺泡中炎性细胞因子浓度增加，肺泡淋巴细胞增加)，并具有明显的代谢组学特征。

最近，有人提出⁸⁸HAP不仅是一种由外源性微生物感染肺部引起的急性疾病，而且也是肺微生物群与黏膜免疫失调的结果。这一观点可能使医务人员实施新的预防方法来恢复免疫功能，以及允许调控肺部微生物群而不是用抗生素消除它的新疗法。

肺炎的诊断

来自社区的患者的肺炎疑似诊断和临床诊断依赖于出现急性(≤7天）下呼吸道感染症状，包括咳嗽、咳痰、发热、寒战和呼吸困难，同时胸片上出现新的浸润影⁹⁰。一般来说，老年人的肺炎症状可能不那么明显，据报道约有30%的患者不发烧⁹¹。同样，使用抗生素、类固醇和非类固醇抗炎药物治疗的患者也可能出现不太明显的肺部感染症状⁹²。其他疾病，如肺栓塞、肺水肿和肺癌，可有类似肺炎的临床表现，表现为发热和肺浸润⁹³。回顾以前的胸片有帮助且很重要，可排除其他疾病。极少数情况下，在胸部X光检查阴性之后，患者需要通过更敏感的方法，如胸部计算机断层扫描(CT)诊断肺炎。

当患者有发烧或体温过低、白细胞增多或白细胞减少，以及ETT或气管切开术吸出物中有脓性分泌物，并出现新的或进展性肺浸润影的情况下，怀疑出现VAP。临床、放射学和实验室的数据通常为临床医生对VAP患者进行抗菌治疗提供依据。有趣的是，一项系统综述和meta分析(包括25项研究和1 639名患者的数据)⁹⁴调查了几种VAP诊断测试的性能，结果显示体格检查诊断VAP的敏感性和特异性较差:发热，敏感性66.4%[95%可信区间（CI） 40.7%~85.0%]；特异性53.9% （95%CI 34.5%~72.2%)；脓性分泌物，敏感性77.0% （95%CI 64%~85.9%）；特异性39.0% （95%CI 25.8%~54.0%)。胸片上出现浸润影的敏感性为88.9% (95%CI 73.9%~ 95.8%)，特异性为26.1%(95%CI 15.1%~41.4%)；气管内抽吸物的敏感性为75.7% (95%CI 51.5%~90.1%)，特异性为67.9% (95%CI 40.5%~86.8%);临床肺部感染评分(CPIS)>6的敏感性为73.8% (95%CI 50.6%~88.5%)，特异性为66.4% (95%CI 43.9%~83.3%)。该研究发现VAP诊断的经典临床指标特异性较差，因此需要一种新的诊断工具。

对于肺炎的诊断，影像学的确认是必不可少的。它提供了有关肺炎的部位、程度和相关特征的重要信息。胸腔积液或多叶受累可作为病情严重程度的指标⁶。据报道，CAP胸片的敏感性和特异性分别为66%和77%⁹⁵。CAP标准胸片包括后前位和侧位。然而，胸部X线片的诊断性能随着侧位投影影像的使用而提高。胸片有一定的局限性，正如一项前瞻性多中心介入研究的结果所显示⁹⁶，该研究包括319名入院时接受胸片胸部X光检查和胸部CT扫描的CAP患者。在该研究中，30%根据临床表现和胸部X光检查诊断CAP的患者在CT扫描中没有肺炎的证据；相反，CT扫描发现在最初胸部X光片阴性的患者中，胸部CT发现了35%的肺炎病例。这些结果证实了CT扫描作为胸片诊断肺炎的辅助工具的潜在重要性。此外，CT扫描对有非特异性影像学表现、合并肺部并发症（如脓胸或空洞）、临床怀疑有潜在病变（如肺癌），以及复发性或非治愈性肺炎的病例诊断有帮助⁹⁷。

在VAP患者中，临床医生经常使用胸片来确定是否有新的浸润。据报道，X线摄片是诊断这种疾病被最广泛使用的影像学技术⁹⁸。然而，胸片对VAP诊断不敏感也不特异^99-100。有趣的是，肺部超声在此类诊断中是一种很有前景的非侵入性成像工具。一项包括12项研究和1 515名患者数据的系统综述和meta分析¹⁰¹发现，肺部超声的敏感性和特异性分别为88%和89%，曲线下面积(AUC)为0.95。一项单独的系统回顾和meta分析¹⁰²显示，在临床疑诊的前一天，肺部超声发现肺前区胸膜下实变诊断VAP的特异性为95% (95%CI 79%~99%)。临床疑诊当天，在肺前区出现肺叶/亚叶实变的特异性为100%(95%CI 87%~100%),动态支气管充气征的特异性为96%(95%CI 81%~99%)。这些数据表明，肺超声诊断VAP具有较高的准确性。然而，应用这种技术需要相当的专业知识和实践，特别是在机械通气患者中。

指南⁶对重症CAP患者的微生物诊断建议包括获得高质量的痰液、血液和咽拭子样本，以检测重症患者的呼吸道病毒。通过聚合酶链反应(PCR)进行分子检测是病毒诊断的金标准¹⁰³，通过抗原检测方法检测病毒的灵敏度低(40%~70%)；如出现阴性结果，尽管检测特异性在90%~95%，仍不能排除病毒感染。建议在开始抗生素治疗前收集痰液。痰标本中革兰染色对肺炎球菌肺炎诊断的敏感性约为80%，对葡萄球菌肺炎诊断的敏感性约为78%；特异性为93%~96%^104-105。对呼吸道样本的结果必须谨慎解释:检测到的微生物可能是正常菌群的一部分，也可能是患者体内定植的结果¹⁰³。此外，肺炎链球菌和嗜肺军团菌的尿抗原检测具有良好的敏感性和特异性，应在重症CAP患者中进行检测。气管插管患者的支气管镜样本，如支气管肺泡灌洗，很容易获取并可提供有关下呼吸道微生物的信息。

关于HAP的最佳呼吸道采样方法和最准确诊断方法的争论仍在继续。最新的美国指南⁵建议使用半定量培养进行无创取样（气管内抽吸）来诊断VAP和非VAP。然而，为了减少抗生素使用，最新的欧洲指南⁷建议在临床稳定疑似VAP患者进行抗生素治疗前实行远端气道标本定量培养。同样，指南也建议从下呼吸道采集样本(例如，远端或近端定量或定性培养)，从而在HAP患者中，缩小经验性使用抗生素治疗的初始范围。该建议包括在抗生素治疗发生任何变化之前提取下呼吸道样本;因为这种变化会显著降低定性和定量样本的灵敏度和特异性。

分子诊断方法能够在单一样本中检测多种病原体和抗菌素耐药性，这将极大地促进VAP管理，特别是对于具有多重耐药(MDR)细菌危险因素的患者。这些方法是高度敏感的，如果该检测没有可疑的多重耐药病原体，则不太可能在培养中出现，可以停止对该病原体的抗生素覆盖。一项RCT研究¹⁰⁶调查了在支气管肺泡灌洗(BAL)样本中检测耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的快速自动聚合酶链反应(rPCR)检测方法是否可以安全地减少机械通气患者疑似MRSA肺炎病例中万古霉素或利奈唑胺的使用（22例患者根据rPCR结果进行抗生素管理，其他23例患者继续进行常规治疗)。研究发现，干预组对初发疑似MRSA肺炎的抗MRSA治疗时间显著缩短(32小时vs 72小时，P<0.001)；此外，干预组和常规治疗组的住院死亡率分别为14%和39% (P=0.06)。类似地，一项单独的实验研究试图检测机械通气患者的气管内抽吸样本中的金黄色葡萄球菌，采用GeneXpert MRSA/S aureus气管内抽吸物(ETA)检测方法，并与两种基于PCR的方法(包括GeneXpert)和3种基于培养的方法进行比较。研究发现，与其他检测方法相比，该检测方法的敏感性和特异性均为100%，这为新的诊断技术在肺炎治疗中的价值提供了依据。尽管如此，这些技术在常规临床实践中的临床实施仍很困难，部分原因是成本高和缺乏标准化。此外，由于这些技术的高度敏感性质，它们不能用来区分定植和感染。

肺炎的病因学变化

重症CAP:病毒、社区获得性MRSA和特定革兰阴性菌出现率增加

在重症CAP中，肺炎球菌仍然是最常见的细菌病原体^59，107-109。然而，在过去10年中，分子诊断技术的使用有所增加，这有助于在一个呼吸道样本中检测出多种病毒。因此，重症CAP中呼吸道病毒的报道越来越多^110-112。此外，关注肺炎住院患者年龄的增加也很重要，因为这一人群更容易受到严重的病毒感染^60，113-114。来自欧洲的系统综述和meta分析的数据显示，在CAP病例，呼吸道病毒的流行率介于20%~25%^115-116。这些百分比与美国¹¹⁰和亚洲¹¹¹的研究报告相似。

一项纳入2 259名成年人有肺炎影像学证据和可用于病原学诊断样本的美国多中心研究¹¹⁰发现，23%的病例中检测到病毒，其中以鼻病毒和流感病毒最常见。细菌性病原体检出率为11%，病毒性病原体与细菌性病原体共检出率为3%。在本研究纳入的482例ICU患者中，最常见的微生物为呼吸道病毒(22%)，其次为细菌性病原体(19%)，细菌-病毒合并感染(4%)。一项前瞻性、多中心的观察性研究¹¹¹纳入了2 649例非免疫功能低下的成年CAP患者，在1 177名有明确病原学诊断的患者中，有915例检测出病毒。581例患者检出流感病毒，240例患者检出非流感病毒。因流感病毒和非流感病毒入住ICU的患者分别为8.3%和5.4%。90天死亡率分别为3.8%和1.7%，差异无统计学意义。

同样，一项前瞻性队列研究比较了CAP和流感住院患者中，合并细菌感染与未合并细菌感染的患者的结局，发现病毒和细菌合并感染¹¹⁷的患者比纯病毒性或纯细菌性CAP患者更多出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(21%病毒和细菌合并感染;19%病毒CAP;10%细菌CAP;P<0.001)。与细菌性肺炎患者相比，他们更多入住ICU(病毒和细菌合并感染中32%;病毒性CAP中32%;细菌性CAP中13%;P<0.001)。有趣的是，各组间30天的死亡率没有差异[病毒和细菌合并感染的死亡率为4%;病毒CAP为3%;6%的细菌CAP为6%(P=0.232)]。

在ICU中，病毒通常与细菌病原体混合存在。在一项对49名机械通气CAP患者的观察性研究中¹¹⁸，49%的病例有纯病毒或混合病毒感染，其中鼻病毒和腺病毒是最常见的。病毒感染也可并发脓毒症（注：亦译作感染中毒症）。一项回顾性观察研究¹¹³称，26%的ICU患者出现病毒性感染中毒症，相关的ICU病死率为8%。此外，ARDS是病毒性肺炎的另一常见并发症¹¹⁹。最近的一项研究发现，呼吸道病毒是11%的CAP和ARDS机械通气患者的病原体¹²⁰。一项前瞻性观察研究¹²¹调查了2014—2015年流感季意大利16家重症监护室病房住院期间呼吸道病毒的发病率。结果显示，甲型流感病毒的检出率最高(83%)，其次是鼻病毒(12%)、呼吸道合胞病毒(RSV)和乙型流感病毒(各3%)。一项来自澳大利亚和新西兰的前瞻性队列研究¹²²报告称，2017年冬季和春季期间，因肺炎和感染中毒症入住ICU的人数有所增加，其中以H3N2流感病毒株为主。ICU入院人数的上升也高于2009年H1N1流感大流行期间。

诸如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等细菌不断地在上呼吸道定植，这些细菌中至少有一种在大约20%~50%的健康个体中定植。定植还可以与病毒感染协同作用，增加不良结局^123-124。在流感感染中，肺炎链球菌定植与ICU住院率和死亡风险增加有关。金黄色葡萄球菌定植与成人死亡风险增加有关，而MRSA合并感染与严重疾病和死亡率有关^125-126。

然而，同时检测是否代表真正的合并感染(两种或两种以上的病原体在同一病程同时感染患者)，还是序贯感染(例如，前驱病毒感染仍有病毒释放并继发细菌感染)尚不确定。这两种情况都给常规临床实践带来了挑战。众所周知，前驱流感病毒感染会损害上皮细胞，从而导致气道屏障功能受损和表面受体暴露，并有利于细菌黏附。一项实验研究发现¹²⁷，前驱流感感染增加了肺炎球菌在小鼠鼻咽的定植，并促进了细菌进入肺部的传播。该研究观察到，流感加速细菌在体内复制，并且唾液酸作为宿主产生的代谢产物刺激肺炎球菌增殖。最近关于流感病毒和肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌合并感染期间先天和适应性免疫系统反应的研究结果表明，这两种微生物的存在导致细胞因子和趋化因子的产生失调¹²⁸。这种失调发生在受体识别病原体并触发免疫细胞招募和激活的动态变化之后，过度激活的信号通路引起大量免疫细胞的招募和过度的炎症过程，导致严重的肺损伤。由于这种损伤，病原体可以更深入地渗透到组织中，病毒和细菌病原体可以不受控制地复制¹²⁸。此外，由于病原体抑制免疫细胞或信号级联导致病原体清除率较低，免疫反应也会受到抑制。这些机制可以解释流感病毒和细菌合并感染病例发病率和死亡率的增加^128-129。

社区获得性MRSA(CA-MRSA)感染在全球都有发生，并与严重的结局相关。估计发病率约为每10万居民0.51~0.64例¹³⁰。CA-MRSA的临床表现包括坏死性肺炎（一种与脓肿和空腔形成相关的重症肺炎），有时还有脓胸。据报道，CA-MRSA在患有CAP且未接触过医疗机构的健康年轻成年人中存在，并导致不良的临床结局和高死亡率，特别是在流感后感染人群中。重症坏死性CA-MRSA肺炎被认为是由杀白细胞毒素(PVL)引起的¹³¹。PVL是一种引起白细胞破坏和组织坏死的毒素。

铜绿假单胞菌、产广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌和MRSA(PES病原体)是导致CAP的另一重要微生物群。这种病原体占住院且有微生物学诊断患者的6%。然而，目前指南中的经验性治疗建议并不针对这一病原体组。2015年，一项前瞻性观察性研究¹³²提出，PES评分可用来评估PES致病菌引起肺炎的风险。该分数在一般人群(AUC 0.81;95%CI 0.74~0.88)，ICU人群(AUC 0.73;95%CI 0.61~0.86)和高龄CAP患者(AUC 0.64;95%CI 0.58~0.71)¹³³的验证研究中显示出适度的准确性。在过去10年，其他评估CAP患者MDR病原体潜在风险的评分陆续发表(图2)^134-137。

一项前瞻性多中心队列研究¹³⁸评估了基于感染PES病原体的危险因素的抗生素策略，这项研究并未将肺炎患病的地点纳入考虑。其中，PES病原菌的危险因素包括过去180天内的抗生素治疗;功能状态不良(Barthel指数<50或表现状态≥3);过去90天内住院>2天;入院5天后发生肺炎;需要血液透析;免疫抑制。在一项由1 089名患者(656例CAP, 238例医疗相关肺炎，140例HAP和55例VAP)组成的多中心队列研究中，有0~1个PES病原体危险因素的患者接受标准治疗(1种β-内酰胺类加1种大环内酯类药物)，而有≥2个PES病原体危险因素的患者接受适当的HAP治疗(2~3个药物联合，包括抗假单胞菌β-内酰胺类药物、喹诺酮类药物或氨基糖苷类药物、利奈唑胺或万古霉素)。大约83%的患者根据提出的计算方法接受了治疗，只有4%的患者接受了不适当的治疗。该计算方法基于PES病原体的危险因素和疾病严重程度而不是肺炎起病的地点，简化了抗菌治疗，并且提高了经验治疗的准确性。然而，该算法需要在大规模人群中进行验证。表1描述了目前美国和欧洲指南的HAP/VAP治疗建议，但该原则也适用于重症CAP患者，并在上述计算方法中得到使用。

重要的是，要认识到，在CAP患者中，PES病原体并未普遍分布。仅数量有限的研究中心报告了这组病原体^{132-133，139-142}，因此临床医生应该考虑当地流行的病因和耐药模式。

VAP——MRSA与耐药革兰阴性病原体

在过去的10年中，来自美国和欧洲的研究报告称，VAP中MDR病原体患病率率有所增加^143-145。最常见的MDR革兰阴性病原体是铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科。此外，MRSA是最常见MDR革兰阳性病原体。这些病原体组与不良的临床结局有关，尤其是因为初始抗菌治疗不适当或延迟^146-148。

目前来自ATS/IDSA和欧洲呼吸学会、欧洲重症医学学会、欧洲临床微生物学和传染病学会和拉丁美洲胸腔协会的指南⁷强调了根据患者对MDR病原体的风险分层以及当地微生物学和抗生素耐药性数据进行及时和充分的经验性治疗的重要性(表2)。

美国指南⁵确定了与MDR病原体相关的5个风险因素:既往90天内接受过静脉注射抗生素治疗;VAP发生前住院≥5天;VAP时发生脓毒性休克;VAP前出现ARDS;VAP发病前需要进行肾脏替代治疗。一项前瞻性队列研究发现¹⁴⁹，在使用这些风险因素对MDR病原体进行治疗时，敏感性很高，但特异性很低，整体表现较差，这可能导致过度的广谱经验性抗菌治疗。在5个危险因素中，只有过去90天内使用抗生素(阴性预测值为79%)和肺炎前≥5天住院(阴性预测值为80%)与多药耐药有密切关系。VAP前存在ARDS对MDR病原体的存在具有71%的阴性预测值。欧洲指南⁷未将肾替代治疗或ARDS纳入MDR微生物高危患者的定义中。因此，除了患者个体的风险因素外，欧洲指南还包括将MDR微生物高发的医院环境(≥25%的ICU病原体是MDR)、局部耐药模式以及MDR微生物先前定植作为此类病原体风险的决定因素。

治疗

CAP指南建议

ATS/IDSA CAP指南于2019年⁶发布，对之前的建议进行了修改¹²。最值得注意的是，指南建议取消医疗相关性肺炎(HCAP)类别，以避免过度使用经验性广谱治疗。即使是在那些重症CAP的患者中，耐药病原体的发生率也很低，对所有患有HCAP的患者实施广谱治疗会导致其过度使用。具有高CAP死亡率的HCAP患者通常伴有影响生存的临床特征和多种合并症，而不仅仅是存在耐药病原体的危险因素。此外，有关不良结果的报告，如艰难梭菌相关感染的增加，与广谱抗生素的过度使用有关^{135，150-151}。

初始抗生素的选择

对于大多数重症CAP患者，初始治疗包括β-内酰胺加大环内酯或氟喹诺酮类药物的组合。对于没有MRSA和假单胞菌危险因素的患者，β-内酰胺可以是头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林-舒巴坦或头孢洛林⁶。对于那些有假单胞菌危险因素的患者，可以使用β-内酰胺类药物，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南来覆盖病原体。在有β-内酰胺过敏的患者中，氨曲南是一种选择。针对更耐药的革兰阴性病原菌具有活性的较新的β-内酰胺类药物讨论见下。

如何选择广谱抗生素

有证据表明在重症CAP中，与非大环内酯方案相比，β-内酰胺联合大环内酯可显著改善患者的预后^152-155。一项回顾性观察性研究报告与联合氟喹诺酮类药物相比，β-内酰胺+大环内酯类药物联合治疗重症肺炎患者14天死亡率(8% vs.27%，P=0.02)和30天死亡率(18% vs.37%，P=0.05)较低¹⁵⁴。同样¹⁵³，一项前瞻性多中心观察性研究评估了257例插管重症CAP患者，其中20%的患者接受单药治疗，其余80%接受联合治疗。在作者调整严重程度后，与氟喹诺酮类药物患者相比，大环内酯类药物的使用与较低的ICU死亡率相关(危害比0.48, 95%CI 0.23~0.97,P=0.04)。作者推荐联合大环内酯类药物治疗重症CAP患者。一项包括9 850例CAP危重患者的meta分析观察到与其他治疗方案相比，大环内酯类药物联合β-内酰胺治疗[21% vs. 24%;相对风险比（RR）0.82;95%CI 0.70~0.97;P=0.02]与较低的死亡率有关。一项包括1 131例CAP¹⁵²患者的前瞻性队列研究发现，基于肺炎严重程度指数(PSI)和CURB-65评分^12，22-23的联合治疗并没有显著降低两组患者的30天死亡率。然而，基于ATS/IDSA标准的联合治疗显著降低了重症肺炎患者的30天死亡率[比值比（OR） 0.12, 95%CI 0.007~0.57]，尽管在非重症肺炎患者中没有降低(OR 1.85, 95%CI 0.51~5.40)。

联合治疗的一个优势是其能够覆盖非典型病原体，以及利用大环内酯的免疫调节作用有助于减弱细菌毒力因子和过度的全身炎症反应。一项实验研究发现¹⁵⁶，大环内酯可抑制肺炎球菌溶血素的产生，并且对耐大环内酯药物的肺炎球菌也有抑制作用。肺炎球菌溶血素会促进肺炎球菌的肺外传播，从而导致心脏损伤⁵⁷。此外，当作为联合治疗的一部分使用时¹⁵⁷，大环内酯类药物可降低重症CAP患者的死亡率，尤其是肺炎球菌菌血症患者^158-159。一项前瞻性、多中心和国际研究分析了844例肺炎球菌菌血症患者¹⁵⁹，发现联合治疗14天死亡率较低(23% vs. 55%，P=0.015)。

MRSA的最佳治疗方法

与院内MRSA不同，CA-MRSA对克林霉素、TMP-SMX和多西环素敏感¹⁶⁰。克林霉素和利奈唑胺可以抑制毒素的产生，从而阻止细菌蛋白质的合成。根据ATS/IDSA指南的建议⁶，只有当患者存在MRSA的危险因素[此前从呼吸道标本中分离出MRSA;最近住院(近90天)，使用肠外抗生素(近90天)，以及当地证实的MRSA风险因素]。临床医生还应获取培养样本，并进行鼻PCR检测，以指导决定降阶梯治疗还是继续治疗^161-162。

MRSA的经验性治疗选择包括万古霉素15 mg·kg^-1·12 h^-1(根据水平调整)或利奈唑胺600 mg/12 h。对于重症坏死性CAP患者，可能需要添加抗毒素治疗。例如在万古霉素中加入克林霉素或单独使用利奈唑胺(它也有抗毒素活性)。利奈唑胺穿透肺部的能力优于万古霉素，但临床医生更常在HAP和VAP中使用利奈唑胺，而非CAP。

抗病毒药物

病毒性肺炎被认为是重症CAP的常见病因，许多患者有病毒和细菌混合感染。ATS/ISDA指南建议对所有重症流感患者使用抗流感治疗(奥司他韦)，无论症状持续时间长短，但如果在最初48小时内给予⁶，效果最好。此外，由于细菌合并感染的发病率很高，建议在确诊的流感感染中使用抗生素治疗，尤其是覆盖肺炎球菌和金黄色葡萄球菌。然而，对于无细菌合并感染迹象且抗生素治疗48~72小时后临床表现稳定的患者，建议将抗生素降级⁶。

在COVID-19患者中，有时会观察到细菌性肺炎与病毒性肺炎并存^163-164。大多数肺部浸润的患者最初接受抗生素治疗，根据临床评估和生物标志物(如降钙素原)的系列测量，终止此类治疗^165-166。对于COVID-19住院患者，抗病毒药物瑞德西韦显示出一些好处，特别是在疾病的早期过程中，单克隆抗体也是如此(特别是在疾病的早期和门诊患者中)¹⁶⁷。关于瑞德西韦用于COVID-19的两项大型随机对照试验的数据显示了不同的结果。ACT-1试验¹⁶⁸发现，瑞德西韦在缩短COVID-19住院成人患者的康复时间方面优于安慰剂，而SOLIDARITY试验¹⁶⁹报告称，对死亡没有益处。目前，瑞德西韦被推荐用于需要氧疗的重症COVID-19患者，不包括机械通气或体外膜氧合¹⁷⁰。

对于免疫功能正常的宿主中的其他病毒性肺炎，不常规给予抗病毒药物。

糖皮质激素

糖皮质激素具有免疫调节的特性，由于其抗炎作用，常被用作重症肺炎的辅助治疗。关于糖皮质激素的使用仍存在争议，但一些研究数据显示，糖皮质激素的使用降低了重症CAP患者的死亡率，尤其是那些全身炎症水平较高的患者^171-172。然而，这种效果尚未在非重症肺炎患者中出现。

在一个多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验中，调查了皮质类固醇对120例重症CAP治疗失败(61例使用甲强龙和59例对照组)和高炎症反应[初始水平的C反应蛋白(CRP)>15 mg/dl]患者的影响。与安慰剂组(31%)相比，接受皮质激素组(13%)治疗失败的频率较低(P=0.02)。然而，两组之间的住院死亡率相似(10% vs.15%;P=0.37)。该研究的结论是，与安慰剂相比，使用低剂量皮质类固醇(0.5 mg/kg，每12小时服用一次，持续5天)可以减少重症CAP和高炎症反应患者的治疗失败¹⁷¹。

另一项系统回顾和meta分析¹⁷²,包括6项试验共1 506例患者的数据(748名患者被随机分入皮质类固醇组，758例安慰剂组)报道,皮质类固醇的使用缩短了住院患者的临床稳定时间(调整差异, -1.03天;95%CI -1.62~-0.43天;P=0.001)和住院时间(-1.15天;95%CI -1.75~-0.55天；P<0.001);对死亡率无任何影响(OR 0.75;95%CI 0.46~1.21; P=0.24)。然而，作者也报告了CAP相关再次住院的风险增加(OR 1.85；95%CI 1.03~3.32, P=0.04)和高血糖(OR 2.15;95%CI 1.60~2.90, P<0.001)。

来自两项随机临床试验的数据^173-174支持使用氢化可的松作为脓毒性休克患者的辅助治疗。一项在危重症患者中随机辅助使用皮质类固醇治疗的试验¹⁷³包括3 658例接受机械通气的脓毒性休克患者(1 832例随机分为氢化可的松组，1 826例随机分为安慰剂组)。参与者接受每日200 mg氢化可的松或安慰剂，持续7天或直到死亡或ICU出院。作者报告，与接受安慰剂的患者相比，在这一人群中使用氢化可的松并没有导致90天死亡率的降低(OR 0.95;95%CI 0.82~1.10;P=0.50)。一项多中心、双盲和随机试验¹⁷⁴对1 241例脓毒性休克患者评估了氢化可的松加氟氢化可的松治疗与安慰剂治疗的疗效(614例随机接受氢化可的松加氟氢化可的松治疗，627例随机接受安慰剂治疗)进行了研究，发现接受氢化可的松联合氟氢化可的松治疗的患者的90天全因死亡率较低(43% vs. 49%，P=0.03)。

相反，几项研究发现，在流感中使用皮质类固醇可能与由重叠感染导致的死亡率升高有关^175-177。尽管存在这些担忧，但最近关于重症COVID-19合并呼吸衰竭的研究，特别是在对照、开放标签的COVID-19治疗试验随机评估显示，死亡率有所好转。该试验包括对接受氧气或机械通气的患者每天给予6 mg地塞米松，持续10天¹⁷⁸。

ESCAPe试验(NCT01283009)调查了583例成年危重CAP患者使用甲基强的松龙[20天的治疗: 7天(40 mg/d)，7天(20 mg/d)，6天(12 mg/d和4 mg/d)]与安慰剂的使用情况，主要研究终点为60天的死亡率。患者的平均年龄为68.8岁，平均PSI为124。这些患者中96%为男性，33%接受通气治疗。关于60天死亡率，结果显示甲基强的松龙和安慰剂之间无差异(OR 0.90;95%CI 0.58~1.40, P=0.635)¹⁷⁹。

目前，国际指南中关于使用糖皮质激素作为辅助治疗的建议是，无论是非重症CAP患者还是重症流感肺炎患者，都不常规使用糖皮质激素。然而，在伴有难治性脓毒性休克或高度全身炎症反应的重症肺炎患者以及肺炎球菌性CAP合并脑膜炎患者中，皮质类固醇可能是有价值的⁶。

免疫球蛋白治疗

一些研究表明，与非ICU患者相比，重症肺炎ICU患者的循环免疫球蛋白水平较低，而且这些低水平的免疫球蛋白水平与死亡率升高之间存在关联^180-181。这些数据提示免疫球蛋白可能在重症CAP患者的辅助治疗中发挥作用。

在一项单中心观察性研究¹⁸²中，362例CAP患者(172例在病房和190例在ICU)的免疫球蛋白水平(IgG、IgA、IgM)的作用及其对预后的影响，IgG2<301 mg/dl与较差的预后相关。此外，较低的IgG2水平是进入ICU和死亡的独立标志物。同样地，另一项独立的单中心观察性¹⁸¹研究报道，IgM浓度与严重程度呈负相关，而且在重症流感病例中，IgM浓度是死亡的一个保护因素。

在机械通气的重症CAP和脓毒症休克患者¹⁸³中，研究了免疫球蛋白作为辅助治疗的疗效。在一项对1 324名接受免疫球蛋白辅助治疗的患者和6 940名对照组的观察研究中，辅助治疗和死亡率之间没有明显的关联。同样,对另一项回顾性队列研究（包括960名脓毒症和感染性休克患者）的数据进行亚组分析发现，使用低剂量IgG免疫球蛋白作为辅助治疗与ICU住院率（21% vs. 18%，P=0.185）或住院死亡率（34% vs. 31%，P=0.066）减少之间没有关联¹⁸⁴。

此外，一项双盲Ⅱ期研究¹⁸⁵公布了160例需要有创机械通气的重症肺炎患者的数据，这些患者连续5天被随机分为三联蛋白组(一种含有IgM、IgA和IgG的多克隆抗体制剂)或安慰剂组。与安慰剂组患者相比，使用三联蛋白治疗并没有增加无呼吸机天数(中位数11天vs. 8天，P=0.173)。有趣的是，作者观察到，使用三联蛋白治疗后，CRP升高和/或IgM水平降低的患者死亡率降低，并且不使用呼吸机的天数增加。

VAP指南建议

在过去10年中，VAP中报告的MDR病原体（MDR）的发生率增加，管理复杂，由这些微生物引起的感染与不良结局有关^147-148。当地流行病学和易感性信息应被用于指导VAP的经验性治疗，同时仔细评估患者MDR病原体的危险因素⁵。MDR病原体的危险因素在美国⁵和欧洲指南⁷之间存在差异;然而，在考虑经验性治疗时，当地的细菌学和细菌耐药模式仍然很重要，之前的抗生素治疗也是如此(表2)。

联合治疗的原因和时间

一般来说，当地的微生物对抗生素敏感谱，以及耐多药、革兰阴性或革兰阳性和革兰阴性菌混合感染的可能性指导选择单药治疗还是联合治疗。

根据美国指南⁵，如果患者没有特定的MDR病原体(如铜绿假单胞菌或MRSA)危险因素，并在MDR微生物流行率低(<10%)的ICU接受治疗，则推荐使用单一的、对非耐药革兰阴性微生物有活性的窄谱抗生素(弱推荐，低质量证据)。根据欧洲指南，对于在MDR微生物发病率低(<25%)的ICU接受治疗的患者，如果MDR危险因素少且死亡风险较低，推荐使用对非耐药革兰阴性微生物有效的窄谱抗生素(弱推荐，证据质量非常低)⁷。

对于MDR高危的患者，建议使用双重抗生素治疗。针对VAP患者的经验性治疗，一项系统回顾和meta分析¹⁸⁶对单一疗法和联合疗法进行了比较。该研究包括41项试验和7 015名患者的数据。作者报道，头孢他啶-氨基糖苷联合用药在治疗失败风险方面劣于美罗培南(RR 0.70;95%CI 0.53~0.93)。但总体而言，单药治疗和联合治疗的死亡率和治疗失败率相似(单药治疗的死亡率RR 0.94;95%CI 0.76~1.16;单药治疗失败的RR 0.88;95%CI 0.72~1.07)。作者强调，VAP病例中由耐多药病原体引起的比例很小，这可能解释了联合治疗缺乏益处的原因。一项随机对照试验¹⁸⁷比较经验性单用美罗培南与环丙沙星联合美罗培南治疗疑似VAP患者的28天死亡率，两组比较无显著性差异(RR 1.05；95%CI 0.78~1.42,P=0.74)。此外，在ICU住院时间和总住院时间、治疗反应和抗生素耐药菌的出现方面没有发现差异。然而，该研究排除了已知定植或感染假单胞菌或MRSA的患者。有趣的是，作者分析了56例由假单胞菌、不动杆菌和MDR革兰阴性杆菌引起的感染病例。他们观察到，与单药治疗相比，美罗培南+环丙沙星联合治疗耐药菌组获得充分的初始治疗(84.2% vs. 18.8% P=0.001)和微生物清除(64.1% vs. 29.4%，P=0.05)的可能性更高。类似地，一个系统性综述¹⁸⁸，包括来自12个随机对照试验的3 571例VAP患者，发现单一治疗和联合治疗在全因死亡率(OR 0.97；95%CI 0.73~1.30)、临床康复率(OR 0.88；95%CI 0.56~1.36)和ICU住院时间(平均差异0.65，95%CI 0.007~1.23)方面没有显著差异。然而，作者承认，这些数据可能不适用于所有患者群体，因为该研究并没有识别出MDR细菌风险增加的患者。此外，在由MDR细菌引起的病例中，观察性研究^189-192的结果显示，与单一治疗或β-内酰胺和氟喹诺酮联合治疗相比，包括广谱β-内酰胺和氨基糖苷的联合治疗方案可增加恰当治疗病例的比例。

美国指南建议对MDR微生物高风险的患者使用针对革兰阴性微生物的双重抗生素治疗：患有肺部疾病者;以及在ICU接受治疗的MDR病原体流行率未知或较高(>10%)的患者(弱推荐，低质量证据)。如果患者也有感染MRSA的风险，就会增加对这种病原体的治疗。相反，如果患者在ICU中MDR微生物患病率高(>25%)和/或MDR微生物和死亡风险高，欧洲指南建议在经验性抗生素治疗中采用更广泛的方法，然后根据患者的血流动力学状态进行具体选择。对于诊断时无脓毒性休克的患者，单一疗法是足够的，只要该药物对ICU环境中90%的常见革兰阴性菌有效。广谱、多药物治疗被推荐用于脓毒性休克患者。然而，这种治疗应该覆盖铜绿假单胞杆菌、具有广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科和鲍曼不动杆菌(如果在ICU中非常普遍)(强烈推荐，低质量证据)。联合治疗的基本原理是提供足够广泛的覆盖范围，使适当的治疗比单一治疗更有可能。此外，与单一疗法相比，联合治疗可以更快清除病原体，从而对于感染性休克和死亡风险>25%的患者而言具有生存优势^7，193。

MDR病原体的治疗:MRSA，假单胞菌，不动杆菌

应根据流行病学数据决定是否使用经验性抗MRSA抗生素。ATS/ISDA指南⁵建议在>10%~20%的金黄色葡萄球菌分离物是MRSA时使用，而欧洲指南⁷建议在>25%的金黄色葡萄球菌分离物是MRSA时使用。对于MDR病原体风险高的患者或在ICU环境中接受治疗的患者，若革兰阴性病原体超过10%对最佳单药治疗方案耐药，欧洲指南建议使用两种不同类别的抗假单胞菌药物。

美国指南⁵将高危患者分为两大类:具有MDR病原体高风险且无感染性休克的患者，他们可以接受单一广谱药物，该药物对90%以上的革兰阴性微生物有效；具有MDR病原体和感染性休克高风险的患者，他们应接受双重抗假单胞菌方案，如果不动杆菌属和产ESBL的肠杆菌科的病原体在当地抗菌谱中普遍存在，则应覆盖这些病原体。

近年来，HAP/VAP有了新的治疗方法，特别是针对MDR病原体的治疗:

1．头孢他啶-阿维巴坦(CEF/AVI)是第三代头孢菌素与非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂的组合。CEF/AVI对多种β-内酰胺酶有活性，包括Ambler A类(肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶和ESBL型酶)，Ambler C类和一些Ambler D类丝氨酸酶(如苯唑青霉素酶oxa-48)。然而，它对金属β-内酰胺酶或不动杆菌oxa样碳青霉烯酶没有活性。头孢他啶-阿维巴坦已获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于HAP/VAP。在一项随机对照试验中，针对耐碳青霉烯类非肠杆菌科肺炎的联合方案被证明不劣于美罗培南¹⁹⁴。

2．头孢洛芬他唑巴坦（Ceftolozane-tazobactam，CEF/TAZ)是一种头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂，具有体外抗MDR铜绿假单胞菌和产ESBL肠杆菌科的作用。一项随机对照双盲、非劣效性试验的结果包括726名机械通气的革兰阴性HAP患者¹⁹⁵，比较了CEF/TAZ(每8小时输注1小时2 g头孢洛芬加1 g他唑巴坦)(362名受试者在头孢洛芬-他唑巴坦组)与美罗培南(每8小时输注1 g，持续1小时)(美罗培南组364名受试者)。在这项研究中，两种药物在机械通气的革兰阴性医院肺炎患者中是等效的并且耐受性良好。然而，在死亡率方面，CEF/TAZ在那些有通气性HAP和那些以前对当前的院内肺炎进行抗生素治疗失败的患者中具有优势。这种新型抗生素已获得FDA和EMA批准用于HAP治疗^196-197。

3．美罗培南-瓦博巴坦是一种联合制剂，含有现有的β-内酰胺抗生素(美罗培南)和环硼酸非β-内酰胺酶抑制剂(瓦博巴坦)，对革兰阴性微生物(包括那些具有广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶)有效。但对产金属-β-内酰胺酶和苯唑西林酶的菌株无活性。在一项包括耐碳青霉烯类肠杆菌科机械通气患者的试验中，尽管美罗培南-瓦博巴坦未获批准用于VAP，但与现有的最佳治疗方法(通常是黏菌素)相比，美罗培南-瓦博巴坦在临床恢复方面具有优势¹⁹⁸。

4．亚胺培南-瑞巴坦(IR)是一种含现有β-内酰胺类抗生素(亚胺培南-西司他丁)和非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂(瑞巴坦)的复方药物，对革兰阴性微生物有活性，包括Ambler C类、产广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的菌株。但对产金属-β-内酰胺酶和苯唑西林酶的菌株无活性。在一项Ⅲ期试验中，在537名HAP患者中比较了IR与哌拉西林-他唑巴坦，其中一半患者接受了机械通气，两种治疗在临床恢复和死亡率方面相当。然而，在基线时机械通气的亚组接受IR时生存率较高¹⁹⁹。

5．头孢地尔是一种铁载体头孢菌素，它与铁结合，通过铁运输系统进入细菌细胞。它抑制广泛的碳青霉烯耐药病原体，包括肠杆菌科，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。对嗜麦芽寡养单胞菌也有抑制作用。头孢地尔被批准用于包括VAP在内的院内肺炎，但与美罗培南相比，没有显示出生存优势或更高的治愈率。在另一项研究中，VAP患者的生存期低于最佳可用疗法^200-201。

利用药代动力学/药效学原理优化给药剂量

应用药代动力学/药效学(PK/PD)原则给药可改善肺炎患者的预后。以浓度依赖性方式杀灭细菌的药物(氨基糖苷类药物)，其效力的最大化与其在血清和感染部位达到的峰值浓度与目标病原体的最低抑制浓度(MIC)比值高低有关。当整个24小时剂量作为单次输注给药时，治疗效果可以被优化^185，194。相反，β-内酰胺类药物(青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类)的最佳杀菌效果取决于其浓度维持在目标病原体MIC以上的时间，这可以通过延长输注时间或持续输注来优化^131，195。例如，持续输注万古霉素可改善预后^202-203，而较高剂量和持续输注利奈唑胺可改善预后，特别是在ARDS患者和耐药病原体引起的感染患者中^204-205。

雾化抗生素

雾化抗生素可以在肺实质中达到更高的抗生素浓度，比静脉治疗具有更少的全身毒性，但未将其作为VAP的常规辅助治疗。三项随机试验调查了VAP患者使用辅助雾化抗生素的情况^206-209:IASIS试验(雾化吸入辅助阿米卡星和磷霉素对VAP和疑似MDR、革兰阴性菌患者的影响);INHALE试验(吸入阿米卡星作为VAP和疑似MDR、革兰阴性菌患者的辅助治疗);和VAPORISE试验(吸入妥布霉素作为VAP患者的辅助治疗)。这三项研究在改善临床结局或死亡率方面均显示为阴性结果。

2019年，ATS/IDSA HAP指南委员会的一项meta分析结果(包括9项用于VAP治疗的吸入性抗生素研究)显示²¹⁰，使用吸入性抗生素对治疗难以治疗的微生物引起的VAP是有益的。因此，ATS/IDSA指南⁵建议在MDR微生物引起的革兰阴性肺炎病例中，将吸入抗生素添加到全身抗生素治疗方案中，使用吸入性黏菌素代替多黏菌素B。对于治疗无反应的VAP和敏感或耐药微生物患者，也建议将吸入性抗生素作为最后的手段。在获得更多数据之前，欧洲指南不建议使用吸入式抗生素。

CAP和HAP的治疗持续时间

来自两项meta分析的数据显示，短期抗生素治疗(5~7天)对CAP患者可能足够^211-212。在包含4861例患者数据的19个随机对照试验的首次meta分析中，不论肺炎的严重程度,作者没有发现短疗程(≤6天)和长疗程(≥7天)的临床治愈率有任何差异²¹¹。此外，短疗程治疗与更少的严重不良事件相关(RR=0.73;95%CI 0.55~0.97)，死亡率可能低于长期疗程治疗(RR=0.52;95%CI 0.33~0.82)。第二项meta分析分析了来自7个随机对照试验(包括3 021名患者²¹²的数据)，表明对细菌性CAP患者进行短期抗生素治疗(5天)获得的临床效果与接受长期抗生素治疗(7~14天)的患者观察到的临床效果相似。作者还报道，全因死亡率与抗生素治疗时间无关，并且短疗程的抗生素治疗与较低的不良反应率相关。

根据ATS/IDSA指南⁶，应使用患者的临床稳定性指导抗生素治疗的持续时间，且不少于5天。指南还指出，在肺炎并发脑膜炎、心内膜炎和其他深部感染的情况下，建议使用较长的抗生素疗程。在其他不太常见的病原体感染的情况下，指南没有规定治疗时间⁶。

对于VAP患者，美国指南⁵建议进行7天疗程的抗生素治疗，视临床、影像学和实验室参数的改善速度而定;然而，有些患者可能需要较短或较长的抗生素治疗时间。欧洲指南⁷建议对无免疫缺陷、无囊性纤维化或其他肺部并发症(脓胸、肺脓肿、空洞或坏死性肺炎);初期接受适当治疗;没有高耐药病原体(铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯不动杆菌属、耐碳青霉烯肠杆菌科);并且对抗生素治疗反应良好的患者进行7~8天疗程的抗生素治疗。

生物标志物

生物标志物提供关于宿主对感染和药物干预的反应信息;然而，肺炎患者的异质免疫和炎症反应使其普遍使用具有挑战性^213-214。现已研究的生物标志物包括CRP、降钙素原(PCT)、淋巴细胞计数、红细胞分布宽度、白细胞介素-6，肾上腺髓质素原，N-末端B型利钠肽前体、髓系细胞上表达的可溶性触发受体-1、共肽素、尿激酶型纤溶酶原激活物受体的可溶性形式^214-222。

在临床实践中，CRP、PCT以及近来的淋巴细胞计数是指导肺炎抗生素治疗时间和预后的最常用的生物标志物。

C-反应蛋白（CRP）是巨噬细胞在应对任何类型的炎症(包括细菌和病毒感染)时产生的主要急性期蛋白。它会在急性损伤后的4~6小时内释放，在36~48小时左右达到峰值。然而，CRP在肺炎诊断中的特异性较低，因为其他临床原因（如肿瘤或自身免疫性疾病）也可能导致CRP水平升高²²³。

PCT是在甲状腺中合成的降钙素激素的肽前体。它在炎症和感染性疾病期间增加，主要作为肝脏产生的急性期反应物。在健康个体中，血浆PCT浓度非常低(<0.1 ng/ml);然而，细菌感染会使其升高²²³。

虽然没有发现可以区分CAP住院患者²²⁴的病毒感染和细菌感染的PCT阈值，但PCT水平较高表明细菌感染的可能性增加。

有趣的是,对来自两个前瞻性纵向队列²²⁵的数据进行二次分析,发现从肺炎症状发作到初次就诊的时间可能影响CRP和PCT水平。该研究包括541例CAP,基于出现症状的时间分两组:早期就诊者(症状出现<3天)和晚期就诊者(症状出现>3天)。在本研究中，CRP和PCT在早期就诊者中水平较低，这表明症状出现的时间可能会影响这些生物标志物。作者还建议，对于症状持续时间较长的患者，CRP可能是一个更有用的生物标志物;对于症状持续≤48小时的患者，PCT可能有更好的效用。

在CAP患者中，PCT已成为减少抗生素治疗时间的辅助工具。一些随机对照试验使用了一系列的PCT测量来确定抗生素治疗的持续时间，显示治疗时间缩短。然而，接受标准治疗的对照组参与者的抗生素治疗疗程超过了7天^226-229，并且超过了指南的建议。目前的国际指南建议，在影像学确诊的CAP中，应基于临床怀疑而不是基于PCT水平开始抗菌治疗。有趣的是，研究报告了CRP和PCT水平的升高与并发症、ICU住院和短期死亡风险的增加之间的相关性^{216，230-232}。

一项对26项关于呼吸道感染(CAP、HAP、VAP、COPD加重和支气管炎)²³³抗生素治疗时间的大型meta分析发现，PCT指导的治疗可使治疗时间减少2.4天(5.7 vs.8.1天，P<0.001)。此外，在PCT指导抗生素治疗的组中观察到较低的死亡率(OR 0.83, 95%CI 0.70~0.99, P=0.037)。这也适用于ICU中CAP和VAP的患者。欧洲HAP/VAP⁷指南中提出的建议是，在需要较长疗程的肺炎病例中，使用连续PCT测量与临床评估相结合，以缩短抗生素治疗时间。

最近，一项研究²¹³调查了淋巴细胞计数作为疾病严重程度的生物标志物的价值，发现淋巴细胞减少会增加CAP患者严重程度的风险，并且在CURB-65评分中增加淋巴细胞计数可以改善30天死亡率的预测。另一项来自中国的研究²³⁴报道，PO₂/FiO₂和淋巴细胞计数联合能预测流感肺炎住院患者的死亡率和ICU住院时间。作者发现PO₂/FiO₂ ≤250或外周血淋巴细胞计数<0.8×10⁹ /L的患者发生重症流感肺炎的可能性较高。淋巴细胞计数作为ICU获得性肺炎(ICU-AP)的生物标志物也被研究。西班牙一项对473名患者的研究报告，淋巴细胞减少是非免疫功能低下患者90天死亡率的独立预测因子²³⁵。淋巴细胞计数是一种简单且不昂贵的生物标志物，被证明是有用的，特别是在其他生物标志物无法获得的医院;该生物标志物在重症CAP和ICU-AP免疫缺陷患者中的应用已经得到证实。

尽管CRP和PCT有很好的应用价值，但在日常实践的使用中仍存在局限性。在临床评估和决策过程中，生物标志物应被视为与治疗地点和治疗时间相关的辅助工具。

肺炎的预防

CAP预防的重点是疫苗接种，而不是那些有重症肺炎风险的人。本讨论将集中于VAP和旨在减少感染发生率和改善临床病程的措施，重点是阻断疾病的发病机制。目前，预防致病菌定植和吸入仍是VAP预防措施的前沿研究热点。研究最多的VAP预防措施包括抬高床头、缩短或避免机械通气时间、早期活动、气管插管袖套设计、声门下分泌物抽吸、口腔护理和使用益生菌。

与半卧位(床头抬高30°~ 45°)患者相比^236-238，仰卧位通气患者(头抬高0°~ 10°)吸入胃内容物的风险增加。2016年，一项综述和meta分析²³⁸(包括8项RCT，共759例患者)对仰卧位和半卧位进行了比较。作者发现，与仰卧位相比，半卧位显著降低了疑似VAP的风险(14% vs. 40%，RR 0.36;95%CI 0.25~0.50)。但微生物证实的VAP的发生无显著差异。一项包括5 539名接受至少3天机械通气²³⁹的患者的回顾性队列研究称，床头抬高以及诸如镇静输液中断、自发呼吸试验和血栓预防等措施与缩短拔管时间有关。一项RCT²⁴⁰中395例患者[其中194例为侧卧特伦德伦伯格卧位(侧卧头低脚高位)，201例为半卧位]比较了侧卧特伦德伦伯格卧位和半卧位。研究表明，半卧位与侧卧特伦德伦伯格卧位相比，VAP发生率更高(4% vs. 0.5%;RR 0.13;95%CI 0.02~1.03;P=0.04)。微生物学证实的VAP和死亡率无差异。然而，由于随机分配的侧卧特伦德伦伯格卧位的患者出现不良事件，该试验被提前终止。

床头抬高到半卧位是一种常见预防VAP的干预措施^241-242。

有创机械通气引起的口咽分泌物微量吸入是VAP发生的主要危险因素^243-245。避免机械通气^246-249，减少插管时间²⁵⁰和自主呼吸试验^251-252是预防VAP的有效措施。不同的研究人员已经评估了改变气管插管袖套的形状和材料的好处，因为这与减少液体通过袖套泄漏到肺部和预防VAP有关。由聚氨酯等材料制成的袖套经过测试，证明与气管的形状更吻合，从而减少液体流向肺部。与传统的圆柱形袖套不同，新型袖套呈圆锥形，在最大直径处均匀地接近气管壁。尽管如此，RCT和meta分析的结果并不支持这些创新比传统材料和形式更好地防止VAP的结论^253-256。

抽吸聚集在气管插管套上方的声门下分泌物与较低的VAP率相关;但其在减少机械通气时间、ICU住院时间和呼吸机相关事件方面的价值存在争议^257-262。最近的一项系统评价和meta分析，包括20项研究(9项系统回顾和meta分析²⁶³和20项随机对照试验)，发现声门下分泌物引流显著降低了VAP的发生率(RR 0.56;95%CI 0.48~0.63, I²=0%，P=0.841)和死亡率(RR 0.88;95%CI 0.80~0.97, I²=0%，P=0.888)。需要更多高质量的研究来阐明这种干预在通气患者中的潜在作用。有趣的是，一项meta分析研究了声门下分泌物引流对VAP致病微生物的影响,发现声门下分泌物引流与革兰阳性球菌和流感嗜血杆菌引起的VAP降低之间存在显著关联(OR 0.29, 95%CI 0.18~0.48;P<0.001)。而由非发酵菌和肠杆菌引起的VAP无显著差异²⁶⁴。

选择性消化道去污(SDD)是一种预防性抗生素使用策略，用于控制肠道内病原体的过度生长，特别是那些革兰阴性和多药耐药的病原体，使用局部口服和胃部抗生素，如妥布霉素、多黏菌素和两性霉素B，以及初始静脉注射抗生素。先前的研究^265-266在低水平抗生素耐药性的ICU环境中观察到，SDD和选择性口咽去污(SOD)与改善临床结局相关。一项研究²⁶⁷报道，SDD在预防感染方面比SOD更有效。

关于使用SDD的主要担忧是增加了抗生素耐药性的风险²⁶⁸，以及使用抗生素可能对没有细菌感染的患者产生的影响。一项研究²⁶⁹表明，SDD诱导了4个抗性基因的选择。结论是，在抗生素抗药性中发生SDD的风险有限。此外，在存在中等至高耐药性病原体流行率的ICU环境中，未观察到SDD的使用与感染率下降有关²⁷⁰。在一项针对ICU机械通气患者去污染策略的随机临床试验中，在抗生素耐药微生物高流行的ICU环境中，SDD策略并不比标准护理增加更多的益处²⁷⁰。

在抗生素耐药微生物低流行的ICU环境中，SDD策略与较少的抗生素耐药和改善的临床结局相关。需要在耐药微生物流行率较高的ICU环境中进行更多的研究。此外，有报道称，在机械通气患者中，使用氯己定治疗口腔卫生可降低VAP的风险^271-274。一项RCT²⁷⁵发现，与0.2%的洗必泰相比，使用2%的氯己定作为VAP的预防措施和减少口咽定植更有效。一项Cochrane系统综述和meta分析报告称，需要更多的证据来证明洗必泰的使用及其与降低感染、死亡率和ICU住院时间的关系²⁷⁴。来自观察性研究和随机对照试验的meta分析的结果显示，使用洗必泰与死亡风险增加之间存在关联^{239，276-278}。氯己定微量吸入可引起急性呼吸窘迫综合征^273-279。氯己定的使用也被报道与不良反应相关，如口腔黏膜损伤(如糜烂性口腔病变、溃疡、白色或黄色斑块、黏膜出血)²⁸⁰和过敏反应^281-282。此外，据报道洗必泰敏感性降低，这令人担忧²⁸³。

最后，作为SDD的一部分，短期预防性的全身抗生素治疗可能对心脏骤停或神经损伤后紧急插管的患者有效。使用24~48小时的全身抗生素治疗可以根除插管过程中吸入的微生物，并防止随后48小时内发生VAP^284-285。

新兴的管理方法

基于下一代测序(NGS)的宏基因组学研究可能显著改善肺炎的诊断和治疗，特别是重症病例^286-288。NGS允许在单一检测中更准确和快速地检测多种病原体。血浆microRNA特征也成为一种能够预测疾病严重程度的工具，最近有报道称，它是COVID-19重症监护室患者严重程度和病情恶化的良好标志物²⁸⁹。事实上，这项技术可以帮助临床医生为重症肺炎患者提供更加个性化的治疗²⁹⁰。此外，越来越多的证据表明检测技术的价值，如Filmarray肺炎检测。这是一种多重PCR检测方法，可以检测肺炎中最常见的病原体及其耐药性模式。关于病原体耐药性的数据最近发表在PROGRESS试验(一项前瞻性多中心随机试验)的一项子研究中²⁹¹。该研究包括56例无MDR病原体危险因素的CAP患者和34例有MDR病原体危险因素的CAP患者。具体来说，肺炎检测的检出率为72%，而常规微生物试验的检出率为10% (P<0.001)。这些结果支持了这种新的诊断测试的价值及其在未来临床实践中的潜在应用。

指南

在形成本综述时，我们考虑了美国传染病学会和美国胸科学^5-6、欧洲呼吸学会、欧洲重症监护医学学会、欧洲临床微生物学和传染病学会和拉丁美洲协会关于CAP、HAP、VAP的建议^5-7，12。主要建议总结如上，包括可能的病原体、推荐的诊断检测、初始抗菌治疗的选择、治疗持续时间、辅助治疗的使用和肺炎的预防。

对于重症CAP患者，最初的治疗是大环内酯类药物或氟喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物联合使用。β-内酰胺的选择是基于假单胞菌危险因素的存在，MRSA的附加覆盖范围也基于特定危险因素的存在而决定。有流感记录的患者应服用奥司他韦加上抗生素。治疗至少5~7天，持续时间可由降钙素原等生物标志物指导。糖皮质激素辅助治疗并不推荐，但可能对某些患者有益。预防的重点是高危人群的疫苗接种。

HAP/VAP的诊断仍然是一个难题，现有指南对支气管镜标本定量培养的价值认可存在差异。对于所有铜绿假单胞菌和其他革兰阴性病原体的患者，包括MDR病原体和MRSA的治疗建议，基于个体危险因素和这些病原体在ICU的出现频率。较新的药物和吸入的抗生素可能对一些高耐药病原体有作用。大多数患者将需要联合治疗，如果初始治疗准确，病原体不具有高度耐药性，而且患者对治疗反应良好，治疗时间可短至7天。预防主要集中在可用的干预措施上，如抬高床头、预防误吸、减少机械通气持续时间或避免机械通气、早期活动和气管插管袖套设计。

结论

尽管在诊断、管理、抗菌治疗和预防方面取得了进展，但肺炎仍对全球卫生保健系统产生重大影响。多药耐药病原体的出现、人口年龄的增长、多重合并症患者数量的增加和多种药物治疗是临床医生在治疗重症肺炎患者时面临的一些挑战。尽管CAP和HAP/VAP管理的国际指南存在一些差异，但遵循这些建议将确保因肺炎住进ICU的患者有更好的预后。

未来研究的问题

• 在重症肺炎患者中，分子诊断检测在明确病原微生物诊断中的价值是什么?它在抗菌素降阶梯治疗中的作用是什么?

• 如何在病程早期识别重症肺炎病例?

• 我们如何将生物标志物和严重程度评分与临床判断相结合，以提高重症肺炎的鉴别能力？

• 皮质类固醇或其他抗炎治疗可使具有什么特征的重症CAP患者获益？

• 新型抗菌剂能否帮助我们更有效地管理感染MDR病原体的患者？

• 重症病毒性肺炎患者是否需要短期抗生素治疗?

BMJ 2021;375:e065871 http://dx.doi.org/10.1136/ bmj⁃2021⁃065871

（中文翻译仅供参考，所有内容请以英文原文为准）