人脑为什么发育得比动物慢？

文摘 2024-11-12 23:03 美国

为什么人类的大脑发育要持续20多年，远超其他物种？

人和动物的差异从出生就开始显现。小猴子一出生就能紧紧抓住妈妈的毛发，没多久就能蹦蹦跳跳；小老鼠出生几周就能独立觅食；而人类婴儿却需要几年时间才能站稳、说话和思考。科学家们发现，这种差异的秘密藏在我们独特的基因里。他们将人类和小鼠的脑细胞都移植到小鼠大脑中进行观察，发现人类的脑细胞发育速度慢得惊人，比小鼠的慢了整整20倍！

究竟是什么在"拖慢"人类大脑的发育速度？研究揭示，这个"刹车手"正是人类特有的SRGAP2B/C基因。当科学家们把这个基因关闭后，人类的脑细胞突然加快了发育速度，就像给汽车松开手刹一样。有趣的是，这种"慢工出细活"的发育模式可能恰恰是人类更具智慧的关键。因为更长的发育期让大脑有更多时间来学习和适应，就像一个工期更长的建筑往往能建得更加精致完美。这个发现不仅揭示了人类智力发展的奥秘，也为理解一些与大脑发育相关的疾病提供了全新视角。

2024年11月6日，来自比利时鲁汶大学等研究团队在 Neuron 期刊发表了一篇题为《人类皮层神经元突触发育的延缓性需要物种特异的SRGAP2-SYNGAP1交互抑制平衡》的研究论文。研究发现人类特有基因SRGAP2B/C通过调节突触发育的时序，使人类大脑发育速度变慢，这种延缓可能是人类认知能力进化的关键。

研究团队将人源化干细胞分化的皮层神经元移植到新生小鼠大脑中，通过基因敲低和过表达等手段研究SRGAP2B/C的功能。他们使用显微镜观察神经元形态，patch-clamp记录突触功能，western blot检测蛋白表达，并结合生物信息学分析等多种方法。

人类神经元发育显著延缓

在相同条件下移植到小鼠大脑的人源和鼠源神经元表现出截然不同的发育节奏。鼠源神经元在移植后6-30天内快速发育，树突棘密度和大小迅速增加，并在30-60天后趋于稳定。相比之下，人源神经元从移植后2个月开始，经过18个月的缓慢发育仍未达到完全成熟状态。具体数据显示，树突棘形成速度的差异高达20倍。这种延缓性（neoteny）与人类大脑在自然发育过程中需要3-15年才能完全成熟的现象高度一致。

SRGAP2B/C是维持延缓发育的关键

通过基因敲低实验，研究人员发现SRGAP2B/C对维持人类神经元的延缓发育至关重要。当降低SRGAP2B/C表达后，人源神经元的发育速度显著加快。在移植后18个月时，实验组神经元的树突棘密度达到1.2-1.5个/μm，远高于对照组的0.5个/μm。不仅如此，树突棘的头部宽度也显著增加，表明突触发育更加成熟。这种加速效应从移植后4个月就开始显现，树突棘密度的增长速度比对照组快2-3倍。

突触功能验证SRGAP2B/C的作用

电生理记录进一步证实了SRGAP2B/C的作用。在移植后6个月，SRGAP2B/C敲低的神经元表现出更高的突触传递效率：自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）的频率和振幅都显著增加，AMPA/NMDA电流比值提高超过2倍。这些电生理指标都表明突触发育更加成熟。

分子机制的精确调控

深入研究发现，SRGAP2B/C通过一个复杂的分子网络来调控发育节奏。它通过降低SRGAP2A的水平来增加突触中SYNGAP1蛋白的积累。实验数据显示，敲低SRGAP2B/C导致突触中SRGAP2A增加约50%，同时SYNGAP1减少约40%。反之，敲低SRGAP2A则导致SYNGAP1水平升高。通过深度学习辅助的三维重建分析，研究人员在单个树突棘水平证实了这种相互抑制关系（图5）。

进化保守性验证

为了验证这一机制的进化保守性，研究人员在小鼠中进行了平行实验。结果显示，即使在没有SRGAP2B/C的小鼠中，SRGAP2A和SYNGAP1也存在类似的拮抗作用。这表明SRGAP2B/C是在人类进化过程中被招募来调节这一古老的分子通路，从而实现了人类特有的延缓发育模式。

时空表达谱分析

通过分析不同发育时期的突触蛋白组，研究人员发现SRGAP2A和SYNGAP1在人类、猕猴和小鼠的大脑皮层中都呈现相反的表达趋势。这种保守的表达模式进一步支持了它们在调控突触发育进程中的重要作用。这些发现不仅解释了人类大脑发育的独特性，还为理解某些神经发育障碍提供了新的视角。

总结

这项研究揭示了人类特有基因SRGAP2B/C是调控人类大脑发育节奏的关键分子，它通过调节SRGAP2A和SYNGAP1的平衡来实现这一功能。这一发现不仅解释了人类大脑发育为何如此缓慢，还为理解某些神经发育疾病提供了新的视角。

论文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00645-7

撰文｜Coral

责编｜Asher

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