处方前研究[1]是制剂处方开发的重要前提，它为化合物的成药性评估、产品的给药途径、剂型选择、处方工艺设计和质量控制提供重要依据，是开发安全、有效、质量可控的药品的坚实基础。
处方前研究[2]包括对原料药进行固态、颗粒属性、粉体性质、理化性质[3]、稳定性和原辅料相容性研究等，具体研究内容见图1。处方前研究目的是了解原料药的性质，为制剂开发和存储条件提供依据，最终根据药物的特性，研发出简单、稳定、优质的产品。
图1 处方前研究
一、固态研究
药物的固态性质不同，其稳定性、溶解度、溶出速率和可压性也不同。因此，在进行制剂开发前，需要进行原料药固态研究，了解原料药的基本性质。
原料药的固态研究手段主要包括：X射线粉末衍射技术（XRPD）、结合热重分析仪（TGA）、差示扫描量热仪（DSC）和动态水分吸附仪（DVS）。XRPD是研究多晶型的常用手段，主要用于晶型鉴定，确认无定形等（如下图2所示）。TGA是通过测量物质在程序升温过程中质量随温度或时间的变化关系，主要用于研究样品的热失重和热分解行为。DSC是通过测量物质在升降温条件下的吸热和放热行为，主要用来研究样品的热转变行为。调制差示扫描量热（mDSC）则广泛用于分析无定形及无定形固体分散体的玻璃化转变（如下图3所示）。DVS是通过测量物质的平衡水含量与湿度变化的关系，主要用来研究不同湿度下水分的吸附和脱附过程，了解原料药的引湿性及其在不同湿度下的晶型稳定性。原料药不同程度的吸湿现象会导致原料药的流动性下降、出现板结等现象，最终影响药物的稳定性。通过对原料药的固态研究，可以明确制剂开发原料药的晶型性质（水合物/无水合物/无定形）、热分解温度，熔点、相转变温度、玻璃化转变温度和引湿性，为制剂开发过程中的温湿度控制条件提供参考。
图2 晶型和无定形的鉴定
图3 典型的玻璃化转变图谱
二、颗粒属性
原料药的粒度分布（Particle Size Distribution, PSD）会对药物的溶出速率、稳定性、粉体流动性等产生影响。通常，粒度越小，溶出速率越快，流动性越差。原料药颗粒的形貌也会对药物制剂生产及其在体内的释放吸收行为产生影响，通常，粒子形状有针状、柱状、块状、条状、球状等，不同的形状直接影响原料药的流动性，比如针状固体流动性差，且易断裂，质量不可控。因此，对原料药的粒度分布和形貌的研究有助于为制剂的开发提供参考。
粒度分布和形貌的主要研究手段包括：筛分法、激光衍射法、偏光显微镜（PLM）和扫描电子显微镜（SEM）。筛分法是利用振动力将物料分离成多个不同粒度的过程，它是使用最早、应用最广的粒径测定方法。激光衍射法通过散射光的能量分布与颗粒大小的关系，计算出颗粒的粒度分布。激光衍射法因快速、方便和样品用量小等优点，已成为一种常用的粒度分布测定方法。而PLM和SEM除了用于粒径研究外，还用于形貌研究。
三、粉体性质
制剂开发中需要对API或辅料进行粉碎、混合、过筛等处理，若原料药粉体学性质差，则会选择一些粉体学性质优良的辅料来改善主药的粉体学性质，主要目的是通过改善粉体性质以满足后续制剂加工的操作要求，所以粉体学研究在固体制剂开发中占有重要的地位。
在固体制剂工作中，粉体密度的表示方法有松密度、振实密度、包封密度和真密度。将粉体填充于测量容器中不施加任何外力作用下质量除以该粉体所占容器的体积所测得的密度为松密度，又称之为堆密度；施加一定的外力，粉体在振动作用下使其自由堆积的物料不断被振实，随着振荡次数的不断变化而变化，最终振荡体积不再发生变化时表明物料被填充到最紧密的状态，其所得到的密度即为振实密度。粉体流动性可用卡尔指数来表示，卡尔指数=（振实密度-松密度）/振实密度*100%，如下表所示。一般而言，如果测得的松密度和振实密度相差较大，说明物料的流动性较差，卡尔指数在20%以下时流动性好，卡尔指数增大，流动性下降。如果流动性不好，则有可能导致在压片或灌装胶囊时出现片重或粒重波动较大的现象。除了卡尔指数外，Flodex也是测试粉末流动性的方法，Flodex表征的是粉末能够自由穿过碟片上小孔的能力，小孔口径范围4mm~34mm。粉体通过的口径越小，流动性越好。
药物粉体的可压性对于片剂的开发至关重要。可压性是指粉体在压力作用下压制成一定强度片剂的能力，由抗张强度-压强曲线表示，反映施加压力后片剂抗张强度增加的效应。在一定压片压力作用下，粉体颗粒之间相互结合从而形成具有足够强度的片剂。过高的压力会导致孔隙率过低，引起崩解和溶出迟缓等问题。
四、理化性质
1. 酸碱解离常数（pKa）
原料药的可解离官能团及其解离常数pKa的数值决定了其能否在生理pH范围内解离，也决定了其在胃肠道中能否进行解离/非解离形式的转变。药物存在形式不同，其在体内的吸收效果不同。一般解离形式溶解度高于未解离形式，但解离形式不能很好的通过生物膜而被吸收，而非解离形态往往可有效的通过类脂性的生物膜。此外，pKa值还影响药物的代谢，组织分布以及载体介导的主动转运等，因此，了解原料药的pKa，有利于了解原料药在体内的溶解和吸收行为，指导制剂处方开发。常用的pKa检测方法为电位滴定法和紫外法。电位滴定法或紫外法的选择取决于一系列因素，包括：化合物的溶解度，可提供化合物的量，预测pKa的数值以及化合物的紫外吸收情况等。
2. 分配系数（Log P/D）
亲脂性是原料药的重要参数，它是一种能对化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）、毒性以及药理活性产生重大影响的属性，通常用辛醇/水的分配系数Log P/D来表示。Log P是指未解离的分子在油相与水相之间的分配系数的对数值，它决定了化合物在水中的溶解性和体内代谢过程。Log D则是所有存在形式的原料药（包括离子与分子形式）在油相与水相之间的分配系数的对数值。离子化的分子比例取决于水溶液的pH、化合物的pKa，以及化合物的酸碱性。对于碱性化合物，其在溶液中的中性分子和阳离子的比值随着pH的升高而增加，因此，Log D也随着pH的升高而增加。原料药进入体内后，所经过的pH环境并不是恒定不变的，因此，不同pH下的Log D非常重要，它在化合物透过生物膜的过程中起着关键作用。常用的Log P/D检测方法为电位滴定法和摇瓶法。
3. 渗透性
渗透性是指药物通过某个生物膜屏障的速度，它是药物小肠吸收，通过血液-器官屏障，进入靶细胞以及肝和肾清除的必要过程。药物必须透过细胞膜才能到达细胞内的靶点，所以渗透性对于药物发现阶段基于细胞的生物测定也是很重要的。口服给药后，药物在胃肠道中的吸收很大程度上由渗透性决定，高渗透性有利于药物跨细胞膜到达作用靶点，从而发挥其药理学作用；而低渗透性药物则难以跨膜转运、发挥药效，导致生物利用度低。因此，评估原料药的渗透性有助于了解体内药效结果。常用的渗透性研究手段为平行人工膜渗透技术（PAMPA）和Caco-2细胞模型法。
4. 溶解度
药物通常需要溶解后才能被人体吸收和利用。目前，大多数药物为弱酸性或弱碱性，其水溶性差，药物吸收慢，导致生物利用度差，特别是对于BCS II和IV类（低溶解度）药物。因此了解药物在不同介质中的溶解度对药物的开发具有重要的意义。溶解度研究常用介质包括水、不同pH介质和生物相关介质。典型的pH-溶解度曲线如图4所示。通过研究原料药在不同介质中的溶解度，可以了解原料药的体内吸收行为，为制剂处方设计和开发提供依据。
图4 pH-溶解度曲线：（左）碱式盐，（右）酸式盐[4]
五、稳定性
稳定性研究目的是考察原料药在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。
常见的影响原料药稳定性的因素包括：光照、湿度、温度、酸、碱、氧化等。制剂开发前，需要充分了解原料药的稳定性情况，以采用合适的制剂策略进行制剂开发。若制剂中涉及干法制剂及压片等工艺，还需考察原料药的压力稳定性，确保在制剂开发阶段原料药的物理化学稳定。
六、原料药—辅料相容性
原辅料相容性是处方前研究的一个重要内容，目的是判断原料药和辅料之间是否会发生物理化学不相容的反应。固体剂型中常用的辅料有填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂等。药物和辅料之间潜在的物理、化学或生物相互作用可能会影响药物的化学性质、体内吸收以及稳定性。因此，了解可能的药物-辅料相互作用对于选择合适的辅料至关重要。
结语
依托晶云集团在晶型筛选及固态表征领域强大的硬件条件和技术实力，基于对Molecule-Material-Medicine 的深入理解，晶云星空可为客户提供全方位的处方前研究服务，包括晶型筛选及固态表征、原料药理化及生物药剂学性质表征、原料药稳定性研究、原料药-辅料相容性研究、非临床动物给药处方开发等。我们的材料科学部门还能表征制剂的物理性质，并为处方工艺设计及疑难问题的解决提供切实的指导，从而为客户产品的全生命周期技术开发保驾护航。
参考资料
[1] Chaurasia G. A review on pharmaceutical preformulation studies in formulation and development of new drug molecules[J]. Int J Pharm Sci Res, 2016, 7(6): 2313-2320.
[2] Aulton's pharmaceutics: the design and manufacture of medicines[M]. Elsevier Health Sciences, 2018.
[3] Discovering and developing molecules with optimal drug-like properties[R]. Springer New York, 2015.
[4] Patil Swati Avinash. Physiochemical assessment of pharmaceutical salt forms: A quality attribute [J]. ejpmr, 2021, 8(3), 534-540
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