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理论 1：健康老龄化可以影响更年期的开始

健康状况较差的女性（如患有2 型糖尿病和心脏病）面临更早绝经的风险。例如，绝经前几年的总胆固醇水平和血压较高与更年期年龄较早有关。这表明，绝经前的健康状况确实可以决定绝经年龄。

如果更年期是潜在衰老的标志，那么更年期较早的女性衰老速度要比更年期较晚的女性快。那么，如果能及早实施一些长寿干预措施，也有可能推迟更年期。因此，即使一种药物的开发目的不是推迟更年期，它也可能起到这种作用。例如，热量限制和雷帕霉素可以持续延长寿命和生殖期（雌性小鼠可以生育后代的时期）。 

理论 1 含义：更年期可能是“修复”衰老药物临床试验的一个指征

如果某些抗衰老药物具有延缓更年期的潜力，那么令人兴奋的是，更年期可能成为临床试验的指征。然而，这在很大程度上取决于抗衰老药物的类型。

抗衰老药物的三大模式是延缓、修复和替换。具体来说，延缓衰老的药物也可能是延缓更年期的主要候选药物。这些药物有可能延缓整体健康指标的下降，从而延缓卵巢的衰老。如果在更年期开始前服用，它们可能会完全延缓更年期。相比之下，修复或替换受损组织的干预措施很可能在更年期开始后进行，此时损伤已经积累。除非直接针对卵巢，否则修复或替换体内受损的组织不会影响卵母细胞少、激素分泌水平低的衰老卵巢。

如果更年期是生物衰老的标志，那么它就有可能被用作抗衰老药物的终点，从而可以设计出相对简单的临床试验。例如，哥伦比亚大学目前正在资助一项临床试验，研究雷帕霉素对围绝经期的影响。

总体而言，绝经年龄似乎与潜在的生物衰老密切相关，甚至抗衰老药物也有可能推迟绝经。但改变绝经年龄不仅仅是衰老的标志，它是否能成为延长女性健康寿命的杠杆？

理论二：更年期直接损害健康

更年期与多种与年龄有关的疾病有关，包括肌肉萎缩、骨质疏松症、关节炎、心血管疾病、肥胖症、糖尿病和神经退行性疾病。具体来说，更年期后雌激素缺乏似乎是造成健康状况下降的原因之一。 

重要的是，啮齿动物的激素水平与更年期女性不同。即使随着年龄的增长，有些啮齿动物仍会保持雌二醇水平，不会像人类那样处于低水平。研究更年期的标准模型系统包括已切除卵巢的小鼠——通过手术切除卵巢，模仿人类更年期后不活跃的卵巢。下面将讨论卵巢切除术的影响以及雌激素在各种与年龄相关的疾病中的作用：

心血管疾病 

一目了然：雌激素支持心血管健康。

大量研究表明，绝经后患心血管疾病的风险会增加。此外，与男性相比，女性在60 岁之前血压较低。雌激素可能是心血管健康下降的重要元凶。

例如，一些研究表明，雌激素可通过阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变来预防心脏纤维化。在心血管疾病动物模型中，年轻雌性动物的血管损伤率较低，心力衰竭进展较慢，死亡率也低于雄性动物。然而，这些差异可以通过雌激素缺乏或卵巢切除来减少或消除。这表明，雌性卵巢产生的雌激素水平高于雄性，这可能是一个保护因素。 

在分子水平上，雌激素显著抑制内皮细胞粘附分子的表达，而粘附分子在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。雌激素还通过增加一氧化氮的产生，  显著影响血管损伤反应。在人类中，研究表明，早绝经女性的心血管死亡风险高于晚绝经女性。这与女性接触卵巢产生的雌激素的时间越长越好的假设一致。在绝经后 10 年内开始激素替代疗法也会降低患心血管疾病的风险（尽管这种结果存在争议）。 

这些研究表明，雌激素的减少会消除支持心血管健康的女性保护机制。 

肥胖 

一目了然：雌激素可以预防肥胖。

男性超重的人数多于女性。同样，雄性小鼠比雌性小鼠更容易患肥胖症，这表明这种差异可能部分归因于生物学，而不仅仅是环境因素。切除雌性小鼠的卵巢会消除对肥胖的保护作用，而补充雌激素会恢复这种保护作用。切除卵巢、食用高脂饮食的小鼠在补充雌激素后也能避免肥胖。这表明卵巢中的雌激素在这种对肥胖的保护作用中发挥了重要作用。 

在人类中，一项对健康女性进行了 4 年的跟踪研究发现，所有女性的腹部皮下脂肪都会随着时间的推移而增加；然而，只有绝经后女性的内脏脂肪（即所谓的“有毒脂肪”）才会显著增加。此外，绝经后肥胖和代谢综合征的发生率也高于绝经前。雌激素缺乏可能是导致女性肥胖风险随年龄增长而增加的主要因素。

糖尿病

一目了然：雌激素调节葡萄糖。

糖尿病也呈现出与心血管疾病类似的模式。青春期前男性糖尿病患者较多，而绝经后女性糖尿病患者较多。研究表明，雌激素可调节血糖稳态，这解释了为什么绝经前女性的 2 型糖尿病发病率低于同龄男性。在动物研究中，卵巢切除的小鼠的空腹血糖、血清胰岛素、甘油三酯和 LDL 胆固醇高于卵巢功能正常的小鼠。 

这表明绝经后雌激素缺乏可能是导致老年糖尿病的一个致病因素，进而导致整体健康状况下降和各种与年龄相关的疾病的风险增加。

神经退行性疾病 

一目了然：雌激素具有神经保护作用。

毫无疑问，更年期会带来大脑的重大变化。更年期年龄越早，患痴呆症的风险就越高，多项研究表明，与绝经前女性相比，绝经后女性的大脑灰质更少。 

问题在于，大脑中出现的变化有多少是由于雌激素缺乏（以及更年期本身）或衰老的其他方面造成的。尽管文献中的数字各不相同，但一些研究表明，女性的中风发病率较低，直到 50 年代末和 60 年代初，她们才赶上男性。在动物模型中，卵巢切除的小鼠在迷宫学习中表现更差，而雌激素可以恢复参考记忆。同样，卵巢切除的恒河猴的认知功能受损，通过雌激素替代可以得到改善。这些研究表明，虽然雌激素缺乏不会直接导致神经退行性疾病，但它可能具有神经保护作用，可以改善认知并（在一定程度上）预防神经退行性疾病。

雌激素的神经保护作用已被广泛报道。例如，与未接受治疗的小鼠相比，接受雌激素治疗的卵巢切除小鼠下丘脑区域的新细胞更多。接受雌激素受体 α 激动剂治疗的卵巢切除小鼠的学习能力有所提高。此外，雌激素已被证明会导致小鼠缺血性神经蛋白，并与预防阿尔茨海默氏症密切相关。在人类中，接受 HRT 治疗的女性患阿尔茨海默氏症的风险较低，雌激素会增加绝经后女性海马体的灰质体积。尽管雌激素介导的神经保护作用的具体分子途径尚未得到充分阐明，但雌激素可能在维持正常认知功能方面发挥着重要作用。反过来，雌激素缺乏可能会使大脑更容易出现认知能力下降和神经退行性疾病。

肌肉损失 

一目了然：卵巢激素支持肌肉生长。

男性和女性都会出现肌肉力量下降的情况。男性肌肉力量下降的过程较为缓慢，而女性肌肉力量在更年期前后急剧下降。然而，激素替代疗法 (HRT) 可以防止女性肌肉力量下降。一项研究比较了接受和未接受 HRT 治疗的同卵双胞胎，发现接受治疗的双胞胎相对肌肉面积较大，相对脂肪面积较小。

在动物模型中，卵巢切除小鼠会随着时间推移出现肌肉萎缩。此外，除非补充雌激素，否则 诱发肌肉萎缩的卵巢切除小鼠的肌肉再生能力有限。

从分子水平上看，雌激素有助于卫星细胞的激活和增殖，这对于肌肉的维持和恢复至关重要。在人类中，一些研究表明，睾酮和孕酮（也会随着更年期而下降）会刺激绝经后女性的肌肉蛋白质合成，但雌激素则不会。 

尽管雌激素、孕激素和肌肉合成之间的联系尚不明确，但更年期似乎会导致力量急剧下降，部分原因可以归结为卵巢激素的丧失。这表明另一项重要的生物学功能与卵巢密切相关。 

骨质疏松症和关节炎 

一目了然：雌激素缺乏导致骨质疏松症

雌激素促进成骨细胞（制造新骨的细胞）的活性，雌激素缺乏会直接导致老年男性和绝经后女性患上骨质疏松症。骨质疏松症会严重降低生活质量，美国每年约有150 万人因骨质疏松而骨折。

同样，雌激素缺乏也与关节炎有关，它通过调节软骨代谢而起作用。据报道，卵巢切除的大鼠软骨周转率增加，表面侵蚀增加。切除一个卵巢的猕猴也有类似症状。各种临床研究也表明，骨关节炎与雌激素水平有关。激素替代疗法可以保持甚至增加绝经后妇女所有骨骼部位的 BMD （骨矿物质密度）。此外，服用激素口服避孕药也可以恢复骨周转率和正常骨密度。 

雌激素缺乏会直接导致骨质疏松，使绝经后妇女特别容易因年龄而变得虚弱。雌激素缺乏还与关节炎密切相关，这表明绝经是降低老年妇女生活质量的重要因素。 

理论2含义：身体是一个网络，雌激素是影响整体健康的主要节点

雌激素信号影响着体内的多个系统，似乎具有保护作用，而这些作用在更年期会消失。在这个框架中，雌激素缺乏就像一块多米诺骨牌，一旦被推倒，就会影响各种下游生物机制，这些机制会变得更加脆弱，并导致不健康的衰老。 

动物模型和人类的卵巢切除术都表明整体健康状况受损。卵巢切除的狗寿命缩短，小鼠也有同样的情况。（值得注意的是，虽然卵巢切除的小鼠是一种常见的模型，但这些动物也缺乏卵巢产生的任何其他信号。）在人类中，46 岁之前接受卵巢切除术的女性更容易患上抑郁症、冠状动脉疾病、关节炎、哮喘、骨质疏松症和慢性阻塞性肺病等。最后，通过手术将卵巢替换为年轻卵巢的小鼠的预期寿命增加了40% 。

如果说导致深刻社会变革的女性健康第一波浪潮是避孕药。那么生殖健康第二波浪潮将是针对卵巢老化和推迟更年期，以改善基础健康。   

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如何推迟更年期

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