肿瘤肾病核心课程（AJKD）

引言

尽管在靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，癌症患者仍可能因药物肾毒性和基础恶性肿瘤导致的终末器官损伤而受到影响。当肾脏受累时，可能导致急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）、电解质和酸碱紊乱、蛋白尿和高血压。在本期《美国肾脏病杂志》(AJKD)的肾脏病学核心课程中，我们将通过临床病例来阐述肾脏疾病在实体瘤和血液恶性肿瘤患者中的评估与管理。我们还将重点介绍肿瘤肾病学的其他重要主题，包括肾移植受者中的癌症问题。

癌症患者肾脏疾病的范围和影响

癌症患者会出现多种肾脏疾病，AKI是肾脏科会诊的常见原因。根据病因，AKI可能伴随蛋白尿和/或高血压，一些抗癌药物会诱发孤立的高血压或蛋白尿。多发性骨髓瘤和肾细胞癌（RCC）是与AKI关系最密切的恶性肿瘤。

在癌症患者的AKI检查中，通常需要确定是肾前性、肾性还是肾后性原因。某些AKI的病因在特定癌症中更为常见，例如膀胱癌、前列腺癌和宫颈癌导致的阻塞性尿路病变。一个患者身上可能存在多种AKI的风险因素。例如，伯基特淋巴瘤可能因肿瘤溶解综合征或由于腹膜后淋巴结肿大压迫输尿管而导致AKI。癌症患者合并AKI会增加死亡风险、住院时间延长，并影响癌症预后。此类患者可能还需要在降低肾小球滤过率（GFR）的情况下做出关于透析或疼痛管理的决定，这与非癌症相关的肾病患者遇到的情况类似。这些肾脏特异性姑息治疗的基本内容可在附加阅读中的核心课程中找到。此外，AKI可能进展为CKD，这表明随着癌症患者生存时间的延长，他们也会经历肾脏并发症的负担。

癌症患者肾功能的测量

病例1：一位42岁的男性患有糖尿病和痛风，接受了左侧睾丸IIa期精原细胞瘤的根治性腹股沟睾丸切除术。计划进行含意在根治的佐剂化疗，包括依托泊苷和顺铂。若肌酐清除率（CLcr）低于60mL/min，顺铂剂量需减少25%。在第一个疗程的第一天，患者体重为77kg，身高57英寸，近期因痛风发作接受过糖皮质激素治疗。实验室结果显示肌酐（Scr）为1.4mg/dL，为基线水平。肿瘤科医生咨询哪项检查能最好地反映患者的肾功能。

问题1：下列哪项测试最适合回答肿瘤科医生的问题？

• (a) eGFR-肌酐

• (b) 24小时尿肌酐清除率

• (c) eGFR-胱抑素C和肌酐

• (d) eGFR-胱抑素C

• (e) 125I-Iothalamate尿清除率

解答
在癌症患者中准确评估肾功能对于诊断肾脏疾病至关重要。GFR仍然是最公认的肾功能指标。基于肌酐的清除率测量和eGFR-肌酐可能因癌症患者的恶病质性肌肉减少和不稳定的蛋白摄入受到影响，导致实际GFR的高估。此外，由于肾小管分泌也会影响尿肌酐排泄，某些药物（如甲氧苄啶）通过抑制肌酐的分泌途径导致肌酐水平升高而不影响GFR。部分抗癌药物（如CDK4/6抑制剂）可能通过这一机制导致假性AKI。

胱抑素C不会经肾小管分泌，在一般人群中与肌酐结合时可更准确地反映肾功能，但在癌症患者中，某些癌症会分泌胱抑素C，某些药物如糖皮质激素也可能增加胱抑素C水平。当对患者的肾功能存有不确定性时，可以考虑测量GFR。虽然菊粉清除率是GFR测量的金标准，但在临床实践中并不常用。代替菊粉，125I-iothalamate或碘海醇的清除率也可接受，因为它们也经过肾小球过滤而不经历肾小管分泌、再吸收或代谢。然而，并非所有医院都能提供这些检查。因此，在癌症患者中准确评估GFR需要进一步研究，因为抗癌药物的低剂量会降低药物疗效，而过量使用则会增加不良事件，包括肾毒性。

在案例1中，患者根据CKD流行病学方程计算的eGFR-肌酐为61mL/min/1.73m²，刚好达到需要调整顺铂剂量的临界值。进一步检查可以针对性地调整治疗剂量。胱抑素C的测量可能受近期糖皮质激素影响，使eGFR-胱抑素C和eGFR-肌酐-胱抑素C的值可能不准确。尿肌酐清除率和基于肌酐的eGFR倾向于高估GFR，因为有肾小管肌酐分泌。因此，对于问题1，最佳的测试选择是答案（e），即125I-iothalamate的血浆清除率。

抗癌治疗的肾毒性

案例2：一位51岁女性患有伴脊柱转移的肾细胞癌（RCC），在2个月前开始使用伊匹单抗和纳武单抗治疗后被转诊，原因是肌酐水平升高。她有皮疹，并在皮肤上涂抹了外用地塞米松。她每天服用400mg布洛芬以缓解背痛。体格检查显示左臂有散在的红斑性斑块。她的肌酐水平为2.5mg/dL（免疫治疗前基线为1mg/dL）。尿液白蛋白-肌酐比（UACR）为250mg/g，尿蛋白-肌酐比（UPCR）为0.8。尿沉渣无明显异常，血清学检查结果为阴性。肾脏超声检查无明显异常。

问题2：下一步最佳的诊断方法是什么？

• (a) 检查抗M型磷脂酶A2受体抗体（抗PLA2R抗体）水平

• (b) 进行肾活检

• (c) 停止免疫治疗和布洛芬后1周复查实验室数值

• (d) 获取腹部CT扫描

该患者在使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗过程中出现AKI，同时每日服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）。停止所有治疗并重新检查实验室数值是临床上合理的做法，但不会揭示特异性AKI的原因。最近的超声检查为阴性，因此腹部CT扫描不太可能揭示AKI的诊断结果。抗PLA2R抗体与膜性肾病（MN）相关。在该患者中，UPCR > UACR表明是肾小管性蛋白尿，提示肾小球肾炎不太可能。

药物相关的肾毒性在癌症治疗中常见。在该患者中，NSAIDs和联合ICI的使用以及皮疹（ICI治疗的已知免疫相关不良事件）提示急性肾小管坏死（ATN）或急性肾小管间质性肾炎（AIN）为可能的诊断。因此，对于问题2，唯一可以明确区分这两种诊断的方法是答案(b)，即肾活检。

传统化疗药物、靶向药物和免疫治疗是必要的癌症治疗手段，但可能引起肾小球和/或肾小管/肾小管间质性损伤模式（见图1）。我们将讨论这些药物引发的肾脏不良事件的类型和机制，以及预防和治疗这些不良事件的策略（见表1和表2）。

图1 (A) 展示了从肾小球到集合管，由细胞毒性化疗、靶向治疗和免疫治疗引起的肾脏疾病谱。(B) 展示了癌症患者中由于细胞毒性化疗、靶向治疗和免疫治疗在肾单位各部位作用所致的各种电解质紊乱。图由Biorender.com制作。缩写解释：AIN，急性肾小管间质性肾炎；ATI，急性肾小管损伤；BRAF，丝氨酸-苏氨酸激酶B-迅速激活的纤维肉瘤；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；EGFR，表皮生长因子受体；GN，肾小球肾炎；ICI，免疫检查点抑制剂；IF/TA，间质纤维化/肾小管萎缩；TKIs，酪氨酸激酶抑制剂；TLS，肿瘤溶解综合征；TMA，血栓性微血管病；VEGF，血管内皮生长因子。

表 1

缩写解释：ADH，抗利尿激素；AE，不良事件；AKI，急性肾损伤；ATN，急性肾小管坏死；BCNU，卡氮芥；Carbo，卡铂；CCNU，亚硝基脲；Cis，顺铂；Me-CCNU，甲基亚硝基脲，司莫司汀；NDI，肾性尿崩症；NSAID，非甾体抗炎药；Oxali，奥沙利铂；PPI，质子泵抑制剂；SIADH，不适当的抗利尿激素分泌综合征；TMA，血栓性微血管病。

表 2

缩写解释：AE，不良事件；AIN，急性肾小管间质性肾炎；AKI，急性肾损伤；ATN，急性肾小管坏死；BCL-2，B细胞淋巴瘤2；BCR-ABL，断裂簇区域-Ableson白血病病毒；BRAF，丝氨酸-苏氨酸激酶B-快速激活的纤维肉瘤；CDK，细胞周期依赖性激酶；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞抗原4；EGFR，表皮生长因子受体；HTN，高血压；mAbs，单克隆抗体；PARP，多聚ADP核糖聚合酶；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；Scr，血清肌酐；SGLT2，钠-葡萄糖共转运体2；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TLS，肿瘤溶解综合征；TMA，血栓性微血管病；UPCR，尿蛋白-肌酐比；VEGF，血管内皮生长因子。

传统细胞毒化疗

铂类化疗药物顺铂、卡铂和奥沙利铂分别是第一代、第二代和第三代铂类药物，广泛用于肺癌、胃肠道和泌尿生殖系统等恶性肿瘤的治疗。这些结构不同的药物通过交联DNA，扭曲DNA螺旋结构，诱导细胞死亡。铂类药物对肾脏的影响包括剂量依赖性的无尿型急性肾损伤（AKI），由急性肾小管坏死（ATN）引起，影响多达30%的使用顺铂的患者，尤其是单周期剂量超过60mg/m²或累积剂量超过300mg/m²的患者。停药通常可以逆转ATN。AKI风险最高的是顺铂，其次是卡铂和奥沙利铂。除了AKI之外，顺铂还会引起低镁血症、范可尼综合征、远端肾小管性酸中毒、血栓性微血管病（TMA）和盐丢失综合征导致的低钠血症，但在卡铂和奥沙利铂中这些现象较为罕见。

铂类药物肾毒性的预防措施从扩容开始。顺铂通过有机阳离子转运蛋白-2进入近曲小管上皮细胞，低镁血症会促进该转运蛋白的表达。有少量数据表明，补镁可能有助于减少顺铂的肾毒性。还曾提议使用甘露醇进行强制盐水利尿，但研究结果不一。输注的顺铂为非蛋白结合状态，可通过透析清除，但在24小时内会不可逆地与蛋白结合。通过透析清除顺铂毒性只在早期输注后有效，而对于顺铂相关的AKI，透析需求则根据常规临床指征决定。

异环磷酰胺异环磷酰胺是一种烷化剂，应用于儿童和成人的肉瘤、睾丸癌等肿瘤治疗。其代谢产物氯乙醛引起急性肾小管坏死（ATN）和范可尼综合征，特别是在合并使用顺铂时。也可见肾性尿崩症。肾活检通常显示ATN，电子显微镜可见线粒体结构异常。扩容是唯一的预防措施。需要异环磷酰胺治疗的儿童癌症幸存者可能会在后期发展为慢性肾病（CKD），特别是在累积异环磷酰胺暴露超过84g/m²时。成人患者中也有报告显示CKD，但具体的累积剂量阈值尚不明确。异环磷酰胺还可能引起出血性膀胱炎，2-巯乙磺酸钠（美司钠）可用于预防。

环磷酰胺环磷酰胺结构类似于异环磷酰胺，既用于自身免疫性疾病的免疫抑制，也用于几种癌症的化疗。其代谢产物不同于异环磷酰胺，这解释了环磷酰胺引起ATN的情况较少。环磷酰胺确实会引起出血性膀胱炎，静脉注射剂量需要美司钠预防。环磷酰胺还与低钠血症有关。机制尚未完全明确，但有假设为抗利尿激素分泌增加、V2受体上调和水通道蛋白的渗透性增加。

甲氨蝶呤甲氨蝶呤用于治疗骨肉瘤、白血病和淋巴瘤。它通过抑制二氢叶酸还原酶和胸苷合成酶，减少细胞分裂所需的核苷酸。高剂量静脉注射甲氨蝶呤（HDMTX: >0.5g/m²）会引起入球小动脉收缩，并在尿液酸性且尿流量低时形成肾小管内晶体，导致无尿型且可逆的AKI。甲氨蝶呤主要通过肾脏清除，在AKI时累积，增加了肾外毒性的风险，包括口腔炎、肝炎和脑病。NSAIDs、青霉素和质子泵抑制剂（PPI）会干扰甲氨蝶呤的药物转运，应避免与HDMTX同时使用。

使用含碱晶体液使尿液pH值维持在>7.0并保持尿量>2.5L/天是预防的关键。高剂量甲酰四氢叶酸在HDMTX后18-42小时内提供叶酸保护，剂量根据血清甲氨蝶呤水平调整。这对于预防和治疗肾脏和肾外甲氨蝶呤毒性至关重要，但在甲氨蝶呤水平>10μM时效果会减弱。HDMTX输注后，应监测药物水平，直至其下降至<0.1μM。

对于AKI患者，为防止甲氨蝶呤高水平引起的肾外毒性，可能需要进行血液透析。由于甲氨蝶呤部分与蛋白结合，故并非理想的体外清除方法，透析后的药物水平也通常会反弹。重组酶糖皮质激酶可在15分钟内将血浆甲氨蝶呤浓度降低多达99%，且不会出现血浆反弹。该酶已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗HDMTX相关肾损伤的延迟甲氨蝶呤清除。

培美曲塞
培美曲塞是一种甲氨蝶呤类似物，批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）和间皮瘤，通常与顺铂联合使用。培美曲塞对肾小管有直接毒性，可引起急性肾小管坏死（ATN）、肾性尿崩症和远端肾小管性酸中毒（RTA）。对于肌酐清除率（CLcr）低于45 mL/min的患者，禁用该药。预防措施包括液体扩容以及维生素B12和叶酸补充。通常停药后急性肾损伤（AKI）可以稳定或逆转。对于累积剂量较高和长期暴露的患者，可能因间质纤维化的逐渐进展而发展成慢性肾病（CKD）。

吉西他滨
吉西他滨是一种抗代谢药物，用于卵巢癌、胰腺癌和其他实体瘤。它与血栓性微血管病（TMA）有关，发病率约为0.31%-1.4%。患者可能出现系统性TMA特征，包括微血管性溶血性贫血、血小板减少、蛋白尿和AKI，或局限于肾脏的TMA伴AKI/蛋白尿。TMA的早期表现可能为新发或加重的高血压。大多数患者停用吉西他滨后肾功能可以稳定或改善。除非患者存在其他因素（如因补体因子H自身抗体而易患TMA），否则血浆置换没有作用。在难治性吉西他滨相关TMA病例中，依库珠单抗的补体抑制治疗在小规模病例系列和个案报告中取得了良好的肾脏和血液学效果，因此值得考虑。

靶向治疗药物

血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂通过抑制VEGF通路来抑制多种癌症的肿瘤血管生成。这些VEGF抑制剂包括针对循环VEGF的抗体（如贝伐单抗）或可溶性受体（如阿柏西普），以及针对VEGF受体（VEGF-R）的抗体（如雷莫芦单抗）。后续将讨论VEGF酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）。

足细胞特异性VEGF表达对于维持肾小球基底膜和肾小球内皮的功能至关重要。此外，循环VEGF有助于压力性排钠、淋巴管生成和一氧化氮信号传导。总的来说，VEGF抑制与剂量依赖性的高血压、蛋白尿及系统性或肾脏局限的TMA相关。肾活检可能显示TMA，但也曾报道过最小变病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。

在大型临床试验的荟萃分析中，VEGF抑制剂的高血压发生率为19%到30%，而在临床使用中，这一比例高达45%至80%。二氢吡啶类钙通道阻滞剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂是因VEGF抑制剂引起的高血压的首选治疗药物。在控制住高血压和亚肾病范围蛋白尿的情况下可以继续使用药物。对于因药物引起的TMA或肾病范围蛋白尿，需要停药，通常可以逆转肾毒性。

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
小分子TKI通过阻止受体、细胞质或双特异性酪氨酸激酶（TK）激活，从而抑制细胞生长、迁移和凋亡的信号通路。这些通路在特定突变下呈持续活跃状态，导致肿瘤的失控生长。不同TKI的靶点（如VEGF、表皮生长因子受体、间变淋巴瘤激酶等）导致副作用的差异。例如，Sunitinib、Sorafenib、Axitinib、Cabozantinib等作用于VEGF下游的TKI，与高血压和蛋白尿有关，可单独出现或伴随TMA。其他肾脏病变包括最小变病（MCD）、愈合TMA后的FSGS、急性肾小管间质性肾炎（AIN）和慢性间质性肾炎。许多多靶点TKI可导致不同程度的电解质紊乱，包括低钙血症、低磷血症和低镁血症。Vandetanib与这三种电解质紊乱均有关。因此，了解特定TKI的靶点对于评估其潜在的肾毒性至关重要。

BRAF抑制剂
丝氨酸-苏氨酸激酶B-快速活化的纤维肉瘤（BRAF）抑制剂，包括Dabrafenib和Vemurafenib，作用于BRAF蛋白，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。具有特定BRAF突变的黑色素瘤和其他肿瘤具有促癌信号，抑制BRAF和MAPK通路是有效的抗肿瘤治疗。这些药物与急性肾小管间质性肾炎（AIN）、伴有范可尼综合征的急性肾小管坏死（ATN）以及与MEK抑制剂联用时的足细胞病蛋白尿有关。

EGFR抑制剂
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂用于治疗多种癌症。这些抑制剂包括小分子TKI如Gefitinib、Erlotinib和Afatinib，以及单克隆抗体（mAb）如Cetuximab和Panitumumab。

抗EGFR单抗通过抑制远端肾单位中TRPM6介导的镁吸收，导致高发生率的低镁血症。低钾血症和低磷血症的报道较少。罕见的肾小球病变包括新月体IgA肾病、免疫复合物性肾小球肾炎和少免疫新月体肾小球肾炎。

蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体抑制剂（PI）主要用于多发性骨髓瘤的治疗。它们通过阻止异常细胞内蛋白质的清除，使毒性水平的蛋白质在肿瘤细胞中累积。PI与剂量依赖性高血压有关，其机制包括内皮损伤引起的血管紧张度、反应性和功能障碍。在高血压控制不佳时需要调整PI剂量，在高血压危象时需停药。TMA在多发性骨髓瘤患者中已被确认与PI相关，Carfilzomib的发生率高于Bortezomib或Ixazomib。治疗数据有限，但通常需要停药，血浆置换对PI相关TMA无效。

免疫疗法

免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类单克隆抗体，作用于T细胞免疫的负调控受体检查点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4，如Ipilimumab）、程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）通路（如Cemiplimab、Nivolumab、Pembrolizumab [PD-1]和Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab [PD-L1]），从而阻止T细胞激活。ICIs激活了原本休眠的抗肿瘤免疫力，使在以前难以治疗的恶性肿瘤（如肺癌、肾细胞癌 [RCC] 和黑色素瘤）中的生存率得到了显著提高。它们现在越来越多地用作多个早期和晚期癌症的第一线治疗选择。

图2 免疫治疗的设计和原理

(A) T细胞的激活通常需要两个信号：（1）抗原呈递细胞（APC）在自身主要组织相容性复合体（MHC）分子背景下展示抗原，与具有该抗原特异性受体的T细胞结合；（2）T细胞上的共刺激分子（如CD28）与抗原呈递细胞上的配体（如CD80/CD86）结合。T细胞上的负调控检查点如CTLA-4或PD-1分别通过干扰共刺激信号或与PD-L1结合来使T细胞失活。对PD-1和CTLA-4的单克隆抗体可以防止T细胞对肿瘤细胞抗原的失活，避免T细胞的无反应状态。

(B) 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）生产过程从采集患者的T细胞开始，这些患者是CAR-T治疗的候选者。采集的T细胞通过载体（通常是病毒载体）进行转染，基因工程化后使T细胞表达嵌合抗原受体（CAR），该受体包括以下部分：（1）抗原结合结构域，带有灵活的铰链区，便于识别与MHC无关的肿瘤细胞表面蛋白；（2）跨膜区；（3）共刺激结构域；（4）CD3 ζ链结构域。因此，T细胞激活的关键步骤被组合成一个信号受体，激活CAR-T细胞的效应机制（如图3所述）。所有商业化的CAR构建体都包含相同的结构，但其抗原结合区（特定于癌症类型）和共刺激结构域可能不同（CD28，例如在Axicabtagene ciloleucel和Brexucabtagene autoleucel中，或4-1BB，例如在Tisagenlecleucel、Ciltacabtagene autoleucel、Lisocabtagene maraleucel和Idecabtagene vicleucel中）。这些共刺激结构域的差异影响CAR-T信号传导，进而可能影响细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度和随之而来的急性肾损伤（AKI）。

ICIs的免疫相关不良事件（IRAEs）及其肾脏毒性

ICIs（免疫检查点抑制剂）常引发靶外免疫相关不良事件（IRAEs），通常累及皮肤、内分泌系统和胃肠道。尽管肾脏较少受累，肾毒性在2%至5%的患者中发生，尤其是使用组合ICIs时风险更高。引发ICI-AKI（免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤）的风险因素包括质子泵抑制剂（PPIs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用。

AKI是ICIs最常见的肾脏IRAEs，其中急性间质性肾炎（AIN）是最常报道的病理学发现。此外，还描述了最小变病（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎等肾小球疾病以及包括远端肾小管性酸中毒在内的电解质紊乱。虽然这些肾病综合征可能都是肾脏自体免疫的表现，但PPIs和NSAIDs的合并使用增加了AIN-ICI的风险，这引发了ICIs可能会移除对非ICI药物引起的AIN的免疫抑制的疑问。

当出现ICI-AKI时，应暂停药物使用并进行AKI的检查。除非有禁忌症，应考虑肾活检。尿液和血清生物标志物的研究正在进行中，以便区分ICI-AIN和其他ICI-AKI病因，未来可能实现非侵入性诊断。对于疑似或确诊的AIN，给予1-2mg/kg剂量的皮质类固醇有助于ICI-AIN的恢复。对于未对皮质类固醇治疗反应的AKI患者，应考虑活检。尽管最佳的皮质类固醇剂量和疗程尚不明确，但观察数据显示，如果AKI在减药后持续恢复，则短期（约1个月）递减剂量可能是合理的。对于从ICIs治疗中受益且无生命威胁性IRAEs的患者，可以考虑在ICI-AKI后重新挑战。最近对400多名患者的回顾性数据显示，复发ICI-AIN的发生率为16.5%。

嵌合抗原受体T细胞

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是通过体外修饰的患者自身T细胞，使其表达带有外部肿瘤抗原结构域的嵌合受体，允许直接通过关联的共刺激和CD3 ζ链结构域激活CAR-T。当前商业化的CAR-T拥有相同的结构，但在抗原结合区和/或共刺激结构域方面有所不同（如图2B所示）。在输注后，CAR-T识别肿瘤抗原并被激活，释放促炎性细胞因子，尤其是白介素6（IL-6）（如图3所示）。

图3 CAR-T细胞的各种炎症反应示意图

识别肿瘤特异性抗原会激活CAR-T的效应机制，旨在控制肿瘤，包括细胞因子释放、肿瘤裂解和巨噬细胞激活。这些机制可以同时发生或独立于彼此。CAR-T释放的细胞因子包括IL-2，它促进CAR-T细胞在体内的扩增，而IL-6和IFN-γ具有杀肿瘤的作用。此外，CAR-T的细胞毒性还通过穿孔素/颗粒酶B介导。根据肿瘤细胞死亡的规模，可能会引发肿瘤溶解综合征（TLS）。肿瘤细胞死亡还会释放新抗原，若由树突状细胞（DC）和巨噬细胞等抗原呈递细胞处理，可激活本体T细胞。激活的T细胞通过自身的效应机制释放细胞因子。因此，多个途径可以汇聚，导致细胞因子释放综合征（CRS），一种大型的全身性炎症级联反应，表现为发热、低血压以及其他严重炎症的症状。

缩写说明：

• CAR-T：嵌合抗原受体T细胞

• DC：树突状细胞

• IFN-γ：干扰素γ

• IL：白介素

• MAC：巨噬细胞

• TLS：肿瘤溶解综合征

细胞因子释放综合征（CRS）的临床特征包括发热、低血压、腹泻，以及由IL-6驱动的严重神经毒性的潜在风险。血流动力学的变化可能导致肾前性至急性肾小管坏死（ATN）谱系上的急性肾损伤（AKI），尽管也有肿瘤溶解和巨噬细胞活化综合征的报道（见图3）。回顾性数据显示，CAR-T治疗的AKI发生率在5%至30%之间，与CRS的发生率相关。这种AKI范围广泛的原因可能与共刺激域的类型有关，因为CD28被认为具有更强的CAR-T激活和CRS效应（见图2B）。

CRS的管理通常包括重症监护监测，使用皮质类固醇和IL-6受体阻断剂（托珠单抗），特别是对于出现CRS相关神经毒性的患者。

抗癌管理中其他疗法的肾毒性

双膦酸盐

高剂量静脉注射双膦酸盐用于抑制破骨细胞活性，但已与累积剂量依赖的局灶节段性肾小球硬化（FSGS，pamidronate）和急性肾小管坏死（ATN，zoledronate）有关。慢性肾病（CKD）患者需要剂量调整并在重新给药前频繁监测血清肌酐。对于肌酐清除率（CLcr）<30mL/min的患者，大多数双膦酸盐不建议使用，尽管在短期使用pamidronate时，利弊可能需要权衡。减少累积剂量并增加剂量间隔可以预防双膦酸盐的肾毒性。

哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂

依维莫司和西罗莫司被用于多种恶性肿瘤，包括肾细胞癌（RCC）、乳腺神经内分泌肿瘤和血管平滑肌脂肪瘤。使用这些药物的患者中，蛋白尿的发生率为3%至36%。尽管机制尚不清楚，但在哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂诱导的蛋白尿患者的肾活检中显示了FSGS。mTOR抑制剂引起的蛋白尿通常使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗，但在出现肾病范围蛋白尿的情况下，需要停药。

钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）用于免疫抑制治疗某些肾小球疾病、器官移植以及作为异基因造血干细胞移植的移植物抗宿主病（GVHD）预防手段。CNIs会导致入球小动脉收缩，若持续可导致缺血性ATN。毒性ATN也已报道，其特征是小管细胞胞质出现空泡。CNIs很少与系统性或肾脏局限性TMA相关。此外，CNIs可能导致肾脏镁丢失，这种机制是通过TRPM6的下调实现的。

癌症中的电解质和酸碱失衡

病例3：高钙血症的病例分析

一名55岁的女性，患有2期慢性肾病（CKD）、高血压和乳腺癌并有骨转移，正在接受palbociclib治疗，因高钙血症被转诊至肾病科。她还报告有便秘症状。她的药物包括氢氯噻嗪、1000 IU维生素D和氨氯地平。她未服用钙补充剂。体格检查正常。实验室检查结果显示肌酐为1.0 mg/dL，钙为13.0 mg/dL，白蛋白为4 g/dL。她的甲状旁腺激素（PTH）相关肽（PTHrP）为1 pmol/L（参考值：<2 pmol/L），完整PTH为10 pg/mL（参考值：15-65 pg/mL）。

问题3：以下哪种机制最能解释她的高钙血症？

(a) 肾小管对钙的重吸收增加

(b) 钙-碱综合征

(c)核因子kB受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）相互作用

(d)1,25-二羟维生素D [1,25(OH)2 D3] 生成增加

图4 显示了癌症患者中的电解质和酸碱失衡，包括低钠血症、高钠血症、高钾血症、低钾血症、低镁血症、低磷血症、高磷血症、代谢性酸中毒/碱中毒和呼吸性酸中毒/碱中毒。高钙血症在文本中另行讨论。图片由Biorender.com制作。缩写：ACTH（促肾上腺皮质激素），AKI（急性肾损伤），ATN（急性小管坏死），CAR-T（嵌合抗原受体T细胞），CKD（慢性肾病），CNS（中枢神经系统），CRS（细胞因子释放综合征），EGFR（表皮生长因子受体），FGF-23（成纤维细胞生长因子23），GFR（肾小球滤过率），GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），LA（乳酸性酸中毒），MM（多发性骨髓瘤），PPI（质子泵抑制剂），SIAD（不适当抗利尿综合征）。

恶性肿瘤相关的高钙血症

恶性肿瘤相关的高钙血症（Hypercalcemia of malignancy, HHM）是由肿瘤分泌的因子（包括PTHrP，称为恶性肿瘤引起的高钙血症的主要原因）刺激破骨细胞活动或由骨肿瘤（原发性或转移性）引起的钙释放所导致的。两条途径都涉及破骨细胞前体和破骨细胞上的RANK与成骨细胞和骨髓基质细胞上的RANKL之间的结合。在非肿瘤状态下，RANK–RANKL的相互作用维持骨的稳定，但恶性肿瘤将平衡向骨溶解倾斜，从而释放钙。在HHM中，肿瘤分泌的PTHrP或少见的异位PTH直接上调RANKL。淋巴瘤或肿瘤相关的巨噬细胞可能会过表达1-α-羟化酶，将25-羟基维生素D转化为1,25-二羟基维生素D，从而增加肠道对钙的吸收。骨内肿瘤沉积释放的细胞因子和其他炎性介质可以通过增加破骨细胞活性来促进钙的释放。

对于恶性肿瘤相关高钙血症的首选治疗是使用生理盐水利尿和降钙素以增加尿钙排泄。只有在有容量超负荷的情况下才应使用袢利尿剂来治疗高钙血症。通过双膦酸盐抑制破骨细胞的活性可以抑制高钙血症，但正如前面提到的，它与肾损伤有关。RANKL抑制剂如地诺单抗（Denosumab）直接靶向HHM的下游途径，更适合在有急性肾损伤（AKI）或慢性肾病（CKD）患者中使用。

病例问题解答对于问题3的所有答案都可能解释高钙血症的机制，但该患者可能患有HHM，其介导机制为RANK–RANKL相互作用，因此答案是(c)。尽管噻嗪类利尿剂减少尿钙排泄，但使用噻嗪类利尿剂的患者的血钙升高通常较轻微，除非存在晚期CKD。对于钙-碱综合征来说，这需要摄入过量的外源钙和维生素D，才能在肾小球滤过率（GFR）相对较好的患者中导致这种程度的高钙血症。1,25-二羟基维生素D的生成在淋巴瘤中更为常见，而非乳腺癌。

血液系统恶性肿瘤中的肾损伤

肾脏在血液系统恶性肿瘤患者中是终末器官损伤的靶标，损伤可以由恶性肿瘤直接引起，也可以通过治疗间接引起。我们将在此回顾与肿瘤溶解综合征、单克隆免疫球蛋白相关的肾脏疾病和白血病/淋巴瘤相关的肾损伤。

肿瘤溶解综合征

病例4：一名68岁的男性患有弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性前列腺炎，最近因尿路感染接受了磺胺甲恶唑/甲氧苄啶的治疗。患者因诱导化疗住院，接受利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的治疗，并正在使用别嘌醇预防剂。四天后，他报告出现震颤和虚弱。实验室检查显示：钾6.9 mmol/L，钙7.0 mg/dL，磷7.2 mg/dL，尿酸12 mg/dL（基线为4 mg/dL），肌酐2.5 mg/dL（基线为0.98 mg/dL）。心电图（ECG）显示心率为40次/分钟，QRS为130毫秒。

问题4：除了给予胰岛素和葡萄糖外，最合适的治疗方法是什么？
(a) 转诊心脏科进行心脏起搏器植入

(b) 使用低钾透析液开始血液透析

(c) 开始积极的静脉补液治疗

(d) 给予拉布立酶（rasburicase）

(e) 将别嘌醇替换为非布司他

肿瘤溶解综合征（TLS） 描述了由于自发性或治疗诱导的肿瘤细胞死亡而释放核酸、蛋白质和电解质，导致的生化和临床异常。Cairo-Bishop分类通常用于定义实验室和临床TLS（见表3），但它使用了非标准的急性肾损伤（AKI）定义，并且不包括自发性TLS。TLS风险在体积较大、快速周转的恶性肿瘤中最高，如伯基特淋巴瘤；在慢性白血病和多发性骨髓瘤中较少见，而在实体恶性肿瘤中则很少见。使用维奈克拉（venetoclax）治疗无论肿瘤类型如何均存在独立的TLS风险。年龄增大、既往慢性肾病（CKD）以及基线高尿酸血症会增加TLS风险。

实验室肿瘤溶解综合征 (TLS)：在化疗前3天或后7天内出现2项或更多异常

答案：TLS 是指由于肿瘤细胞死亡而释放的核苷酸被黄嘌呤氧化酶转化为黄嘌呤和尿酸。酸性条件下尿酸在近端小管 (PTEC) 管腔中沉淀，导致急性肾小管坏死 (ATN)，并激活炎症途径。细胞死亡还会释放电解质，导致高钾血症和高磷血症。磷与钙形成复合物，导致低钙血症和钙磷肾钙盐沉积，这也会加重急性肾损伤 (AKI)。

别嘌醇和非布司他预防性地阻止尿酸水平的进一步升高，但不治疗已有的高尿酸血症，并可能导致有毒的高浓度黄嘌呤积累。别嘌醇需要根据肾小球滤过率 (GFR) 调整剂量，且可能引起过敏反应。非布司他的成本和供应限制了其使用。重组拉布立酶可将尿酸转化为可溶的尿囊素，常用于高风险TLS患者，能够有效降低已有的高尿酸水平，但对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症患者禁用。为了增加尿酸排泄，通常采用盐水利尿以使尿量达到≥2mL/kg/h，但避免碱化尿液以防钙磷沉积加重。

该病例中的患者符合Cairo-Bishop的TLS实验室和临床标准，且有严重的高钾血症并伴心电图传导缺陷。虽然暂时通过胰岛素和葡萄糖进行高钾血症治疗，但心脏起搏器不适合用于高钾血症导致的可逆性心动过缓。尽管需要扩容，但仅扩容不足以显著降低尿酸水平，因为AKI使尿酸排泄减少。尽管最终可能需要透析来处理难治性高钾血症，但下一步应集中在降低尿酸水平，以防止晶体性肾病恶化。非布司他不能降低已有的高尿酸血症。尽管等待G6PD酶检测结果不宜给拉布立酶，但此患者之前使用磺胺甲恶唑无不良反应，因此不太可能有G6PD缺陷。故问题4的答案为 (d)，给药拉布立酶。

单克隆免疫球蛋白相关性肾病

增殖的浆细胞可产生单克隆免疫球蛋白，对不同的肾脏部位产生病理影响。这种情况在多发性骨髓瘤中尤为明显，但在淋巴浆细胞性淋巴瘤（如沃尔登斯特伦巨球蛋白血症）和慢性淋巴细胞性淋巴瘤中，B淋巴细胞也会产生这些免疫球蛋白。

病例5：一位64岁男性，既往有骨关节炎病史，因咳嗽、疲劳和持续3周的腰痛到急诊科就诊，使用布洛芬治疗症状无明显缓解（每周使用一次）。体检发现血压160/84，心率115，双肺底部粗大呼吸音，皮肤苍白。实验室结果显示：血清肌酐 (Scr) 4.2 mg/dL（一月前为0.8 mg/dL），白细胞计数25，血红蛋白6.6 g/dL，钙12.5 mg/dL，总蛋白9 mg/dL，白蛋白2.5 mg/dL。尿检显示+1蛋白，无血或葡萄糖。

问题5：该患者肾功能障碍最可能的诊断是什么？

• (a) NSAID使用引起的急性肾小管坏死 (ATN)

• (b) 多发性骨髓瘤管型肾病

• (c) 高钙血症相关AKI

• (d) 轻链近端小管病

多发性骨髓瘤引起的肾脏特异性损伤可通过不同机制导致急性肾损伤 (AKI) 和/或蛋白尿，表现为多种不同的临床病理特点。我们将详细讨论多发性骨髓瘤管型肾病 (MCN)——这是最常见的多发性骨髓瘤相关肾病——以及其他单克隆免疫球蛋白相关性肾病在肾小球和小管中的表现（见图5）。MCN不同于轻链铸型肾病，后者可能发生于B淋巴细胞克隆性疾病。被滤过的血清游离轻链 (SFLCs) 经近端小管上皮细胞 (PTECs) 内吞；然而，在MCN中，过量吸收的SFLCs会触发过氧化氢诱导的炎症通路和直接的小管毒性。当SFLCs通过独特的互补决定区与尿调素 (Tamm-Horsfall) 蛋白结合后，在远端小管中形成阻塞性铸型，引起炎症。NSAID的使用和高钙血症可增加MCN的风险。

图5 单克隆免疫球蛋白相关性肾病的临床表现、实验室数据及肾活检结果

此图展示了不同单克隆免疫球蛋白相关性肾病的临床表现、实验室数据及肾活检所见（图中显示了在肾小球、血管或小管的定位）。除了涉及免疫球蛋白介导的补体激活的C3肾小球病以外，这些疾病都与克隆浆细胞或B淋巴细胞在肾脏不同部位的单克隆免疫球蛋白沉积有关。淀粉样变性和MIDD会累及所有肾脏部位，而轻链近端小管病仅累及小管。免疫原纤维肾小球肾炎、C3肾小球病和PGNMID仅限于肾小球。冷球蛋白沉积通常见于肾小球，虽然也可能在血管内见到冷球蛋白血栓。免疫原纤维肾小球病、I型冷球蛋白血症性肾小球肾炎和PGNMID涉及整个免疫球蛋白的沉积，而AH淀粉样变性和HCDD则有重链限制。大多数这些疾病呈现不同程度的蛋白尿，包括肾病综合征。

缩略语：

• AH：重链淀粉样变性

• AHL：轻链和重链淀粉样变性

• AL：轻链淀粉样变性

• CKD：慢性肾病

• CW：毛细血管壁

• ECGN：毛细血管内增生性肾小球肾炎

• EDD：电子密度沉积物

• EM：电子显微镜

• GBM：肾小球基底膜

• GFR：肾小球滤过率

• HC：重链

• HCDD：重链沉积病

• HTN：高血压

• IF：免疫荧光

• IFE：电泳免疫固定

• Ig：免疫球蛋白

• LC：轻链

• LCDD：轻链沉积病

• LCHDD：轻链/重链沉积病

• LM：光学显微镜

• MIDD：单克隆免疫球蛋白沉积病

• MGN：系膜增生性肾小球肾炎

• MGRS：具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病

• MGUS：未知意义的单克隆免疫球蛋白病

• MM：多发性骨髓瘤

• M-prot：M蛋白

• MPGN：膜增生性肾小球肾炎

• NS：肾病综合征

• PGNMID：伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性肾小球肾炎

• SUB：内皮下沉积

• SUE：内皮下

• SUP：上皮下

• TBM：小管基底膜

• w/o：无

单克隆免疫球蛋白相关性肾病（MCN）

MCN 需要及时治疗多发性骨髓瘤以迅速降低血清游离轻链（SFLC）水平。目前，多发性骨髓瘤的标准治疗是使用蛋白酶体抑制剂（PIs）联合皮质类固醇和环磷酰胺或沙利度胺/沙利度胺衍生物，或者越来越多地使用抗CD38单克隆抗体daratumumab。进展性急性肾损伤（AKI）可能需要常规临床指征的透析治疗，但高切割（HCO）血液透析或血浆置换去除SFLC的作用尚未确定。

越来越多的共识认为，单克隆免疫球蛋白可能导致肾脏疾病，即使未满足多发性骨髓瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤的正式诊断标准。例如，多发性骨髓瘤的诊断需要骨髓浆细胞负荷>10%，以及终末器官损害的标准或以下3个事件中的一个：骨髓浆细胞负荷>60%，血清SFLC比例>100，或MRI中>5mm的局灶性病变。如果骨髓浆细胞负荷<10%且无肾病，患者被认为具有不明意义的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）。而“具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病”（MGRS）诊断实体指的是那些不符合多发性骨髓瘤标准但表现出多发性骨髓瘤相关肾脏病变的患者。这些肾脏病变可能导致进展性慢性肾病（CKD），且在肾移植后具有高复发率，这表明MGRS的治疗需要血液学家和肾病学家的协作。

病例分析：该患者有背痛、急性肾损伤（AKI）、贫血和高钙血症，虽然高钙血症可能导致AKI，但单独导致严重AKI的可能性较低。NSAIDs可能引起急性肾小管坏死（ATN），但该患者的使用历史表明他只使用了有限时间。低的白蛋白/球蛋白比（总蛋白比）结合AKI、贫血和高钙血症提示副蛋白恶性肿瘤如多发性骨髓瘤。确诊需要骨髓活检、血清蛋白电泳（SPEP）联合免疫固定和SFLC测量。多发性骨髓瘤铸型肾病（MCN）和轻链近端小管病/范可尼综合征均见于多发性骨髓瘤患者。然而，该患者缺乏葡萄糖尿，使答案（b）MCN成为更可能的诊断，也是问题5的最佳回答。

淋巴瘤和白血病相关的肾脏疾病

在白血病和淋巴瘤患者中，肾脏疾病可能表现为无症状或伴有蛋白尿和/或急性肾损伤（AKI）。白血病或淋巴瘤在肾脏的浸润通常无症状，但双侧间质累及可能通过压迫性小管损伤导致AKI。侧腹痛和血尿可能出现。肾小球浸润更常表现为孤立性蛋白尿而非AKI。患者的肾脏超声通常显示对称性肾脏增大，而PET-CT扫描中可见肾脏的代谢活性增加。肾脏活检可以提供明确的诊断和肿瘤类型分型。

几种副肿瘤性肾小球病变见于不同的淋巴瘤/白血病中。最常见的是微小病变肾病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化症（FSGS），这些病变见于霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及急性和慢性髓系白血病等。CLL还与MCD/FSGS、膜性肾病（MN）和膜增生性肾小球肾炎（MPGN）有关。白细胞计数超过100,000/mm³的白血病患者罕见地会发生血管内白细胞停滞，导致微血管缺血引起的急性肾小管坏死（ATN）。血液肿瘤引起的肾脏疾病管理需要治疗基础癌症。

溶菌酶肾病是与血液恶性肿瘤相关的另一种类型的肾损伤，特别见于单核细胞性白血病，如慢性髓单细胞性白血病（CMML）。溶菌酶通过肾小球过滤并被近端小管吸收，CMML和其他白血病可能过度产生溶菌酶，其超生理的再吸收直接对近端小管细胞有毒性。溶菌酶肾病的血清和尿液溶菌酶水平显著升高。SPEP可能显示γ区峰，但免疫固定电泳（IFE）对单克隆成分阴性。临床上，患者表现为AKI由急性肾小管坏死（ATN）导致，并有溶菌酶排泄引起的非白蛋白蛋白尿。低钾血症也可能出现。光镜下通常显示ATN伴近端小管细胞质中有过度嗜酸性颗粒，这些颗粒在免疫组织化学中染色呈溶菌酶阳性，而电镜下显示大量自噬溶酶体。

造血干细胞移植相关的肾脏疾病

造血干细胞移植（SCT）是一种具有治愈目的的治疗方法，适用于恶性和非恶性血液疾病以及非血液系统疾病。在自体干细胞移植中，患者自体捐献干细胞；在异体干细胞移植中，干细胞由相关或无关供体提供。异体干细胞移植需要进行移植物抗宿主病（GVHD）预防。预处理方案可能是清髓性的，以清除癌细胞和骨髓，或者是非清髓性的，以提供足够的免疫抑制以允许移植细胞的植入。根据SCT的类型，患者可能会因骨髓预处理、移植后预防用药或移植本身的直接影响而经历肾脏疾病。

案例6：一位38岁的女性患者患有急性髓细胞白血病（AML），伴有不良风险的细胞遗传学，在接受7+3方案（阿糖胞苷和柔红霉素）诱导治疗后获得缓解。患者接受了使用环磷酰胺和白消安的清髓性条件预处理的半相合异基因干细胞移植。移植后病程因急性皮肤GVHD而复杂化，需使用皮质类固醇治疗。她正在服用西罗莫司和他克莫司作为GVHD预防药物。其基线肌酐为0.9 mg/dL。移植后4个月，患者因新发血压升高（从基线的118/72 mm Hg上升至180/100 mm Hg）被紧急转诊至肾病科。体检显示下肢有+2水肿。皮肤检查正常。实验室数据显示其肌酐为2.2 mg/dL，其他数据显示乳酸脱氢酶为600 U/L，触珠蛋白为10 mg/dL，血红蛋白为7.6 g/dL，血小板为60,000，尿蛋白肌酐比值（UPCR）为1.5。外周血涂片显示裂细胞。

问题6：最可能的诊断是什么？

• (a) 白消安相关的血栓性微血管病（TMA）

• (b) 移植相关的TMA（TA-TMA）

• (c) 慢性GVHD

• (d) 植入后综合征

在图6中展示了与骨髓预处理、供体输注和植入相关的多因素肾脏综合征的范围，包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）和蛋白尿，并可能发展为急性（aGVHD）或慢性（cGVHD）移植物抗宿主病。这些综合征与药物肾毒性、感染、GVHD、移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）和肝窦阻塞综合征（SOS）等因素相关，其中一些在本文中进行了回顾。

图6 展示了异基因造血干细胞移植（SCT）后肾脏疾病的表现，包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）和蛋白尿。许多AKI的病因在与SCT前的预处理、供体细胞输注、植入以及GVHD（移植物抗宿主病）相关的特定时间范围内出现。急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）传统上有基于时间的定义（实心箭头），这些定义已演变为基于时间和症状的定义（虚线彩色箭头）。其他SCT后AKI的病因可能会演变为SCT后CKD。蛋白尿可能作为肾脏特异性cGVHD的表现出现，活检可见炎性浸润和/或微小病变（MCD）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或膜性肾病（MN）。图由Biorender.com制作。缩写：aGVHD，急性移植物抗宿主病；AKI，急性肾损伤；cGVHD，慢性移植物抗宿主病；CKD，慢性肾病；CNI，钙调磷酸酶抑制剂；DMSO，二甲基亚砜；FSGS，局灶节段性肾小球硬化；MCD，微小病变；SCT，干细胞移植；TLS，肿瘤溶解综合征；TMA，血栓性微血管病。

造血干细胞移植（SCT）中急性肾损伤（AKI）十分常见。近期一项荟萃分析显示，AKI发生率为55.1%，其中8.3%为3期AKI。在另一项对408名异基因SCT患者的研究中，100天内AKI发生率为64.2%，且与2年死亡率增加有关。

SCT患者易受大剂量化疗的直接和间接肾毒性影响。这些治疗方案与口腔黏膜炎、呕吐和腹泻相关，这些症状可能导致血容量减少，并沿肾前性/急性小管坏死（ATN）谱系引发AKI。在这些方案中使用的氯法拉滨和美法仑已被发现与直接小管毒性相关，尽管活检数据有限，且SCT后存在AKI的混杂风险因素。

AKI在植入综合征中尤为显著，该综合征表现为皮疹、发热、肺水肿等症状，通常在SCT后7-10天内出现。肝窦阻塞综合征（SOS）表现为腹痛、黄疸和肝酶升高，由肝窦损伤引起，若持续时间较长，可导致门静脉高压。伴随SOS的AKI与肝肾综合征相似。

移植物抗宿主病（GVHD）是由供体细胞引起的免疫介导的器官损伤。急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）的经典定义基于时间，但最新的共识标准基于时间和症状。在怀疑肾脏GVHD的情况下，肾活检可见小管间质T细胞浸润。肾GVHD患者可能表现为AKI（伴或不伴蛋白尿）或仅表现为蛋白尿。膜性肾病（MN）可以作为慢性GVHD的表现，已报道的靶抗原包括PLA2R、NELL-1和FAT1。微小病变病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）也有所报道。

移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）在临床上与非移植环境中的TMA相似，报告的发病率为8.2%至39.0%。SCT后AKI和CKD的管理根据AKI的病因而调整。例如，GVHD需要增加免疫抑制，而TMA可能需要停用钙调磷酸酶抑制剂（CNI），以避免药物诱导的TMA。Defibrotide在美国已被批准用于治疗SOS。病例6中的患者符合TMA的标准，表现为微血管溶血性贫血、血小板减少和蛋白尿性AKI。虽然布司他芬是TA-TMA的风险因素，但其被认为不是移植后TMA的主要驱动因素。患者未表现出皮肤cGVHD的一致性皮肤改变。植入后综合征是中性粒细胞恢复过程中发生的炎症反应，通常发生在移植后早期。这名患者很可能患有TA-TMA，特别是考虑到其多重风险因素，包括GVHD、CNI使用和大剂量化疗方案。因此，答案(b)是对问题6的最佳回答。

肾移植受者中的癌症风险

患有慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的患者因尿毒症相关的免疫功能障碍而有较高的癌症风险。在肾移植受者（KTRs）中，虽然改善的肾小球滤过率（GFR）可能会恢复部分免疫功能，但术后免疫抑制药物抵消了这一优势。

案例 7： 一名52岁男性因膜性肾病（MN）导致的肾功能衰竭，接受了环磷酰胺、泼尼松和利妥昔单抗治疗后，进行了尸体供肾移植，并接受了巴利昔单抗诱导治疗。其维持性免疫抑制包括他克莫司、霉酚酸酯和泼尼松。移植一年后，他背部出现了一个孤立的结痂性结节。活检显示为鳞状细胞癌（SCC）。最近的肌酐水平为1.5 mg/dL。

问题 7： 该患者切除肿瘤并达到清晰的切缘后，下一步最佳的管理措施是什么？

• (a) 停用他克莫司和霉酚酸酯，并增加泼尼松剂量。

• (b) 减少他克莫司和霉酚酸酯剂量，并开始使用西罗莫司。

• (c) 停用他克莫司和霉酚酸酯，并开始使用西罗莫司。

• (d) 观察并定期进行皮肤检查。

癌症是肾移植受者（KTRs）死亡的第二大原因。与普通人群相比，肾移植受者的癌症风险高出2至3倍，这凸显了癌症患者在等待器官移植候补名单激活前需要特定癌症类型和分期的缓解期。肾移植受者的癌症风险因素可能与普通人群相似，但移植所需的免疫抑制增加了额外的独特风险（表 4）。

表 4

诱导和维持治疗药物及其与恶性肿瘤的风险关联及机制

缩写：CD，分化簇；CTLA，细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4；IL，白细胞介素；MMF，霉酚酸酯；MPA，霉酚酸；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PTLD，移植后淋巴增生性疾病；TGF，转化生长因子；UV，紫外线；VEGF，血管内皮生长因子。

在肾移植受者（KTRs）中，标准化发病率最高的癌症类型包括卡波西肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌、肾细胞癌（RCC）以及移植后淋巴增生性疾病（PTLD）；而标准化死亡率则最高的是PTLD、RCC和黑色素瘤。因此，对所有肾移植受者来说，每年进行皮肤科检查是最低标准。虽然没有针对RCC的筛查指南，但有些专家建议对移植前存在肾囊肿的患者进行肾脏超声筛查，因为肾移植患者的RCC多见于原生肾脏中。PTLD在肾移植患者中较为罕见，但其死亡风险高达约50%。大多数PTLD与Epstein-Barr病毒（EBV）感染相关，专家意见建议对高风险EBV阴性的受者和EBV阳性的供者进行病毒载量监测。

在肾移植患者中，癌症的诊断和治疗需要复杂的决策，因为（1）抗癌治疗在原生肾脏和移植肾中均可能引起肾毒性，（2）维持免疫抑制可支持移植的耐受性，但同时阻碍肿瘤的消退。这需要肿瘤科医生和移植肾脏科医生的合作，根据剩余移植肾功能和患者的目标来个性化癌症治疗方案。对于肾移植患者来说，免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用需谨慎，因为多项研究表明其急性排斥反应率约为40%。同时使用mTOR抑制剂可能有助于降低这一排斥风险，同时保持抗肿瘤效果，但尚需进一步研究。虽然mTOR抑制剂确实具有抗肿瘤活性，并可能降低鳞状细胞癌（SCC）患者的复发率，但在肾移植患者中，使用mTOR抑制剂可能带来更高的死亡风险，因此其使用决策需谨慎考量。

在病例7中，患者的局部鳞状细胞癌已通过手术切除并取得了清除边界。在没有其他皮肤病变的情况下，频繁的皮肤科检查是合理的初步措施，因此（d）为问题7的最佳答案。如患者出现复发性或多发性SCC，则需考虑调整免疫抑制方案。在这种情况下，逐步转换至使用西罗莫司（sirolimus）并计划逐渐减量其他药物，而非突然停药，以避免急性排斥反应。

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原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(23)00739-4/fulltext