第四届“惠永正糖科学奖”获奖者名单公示及相关研究工作详细介绍

2024年11月20日上午，“惠永正糖科学奖”奖励委员会召开常任委员线上视频会议，根据九位海内外资深专业委员的评审结果，审核并表决通过了2024年“第四届惠永正糖科学奖”获奖者名单。

按照奖项章程，获奖者名单自当日起在上海怡杰创新科技发展基金会和上海枫林糖类药物促进中心官方网站、枫林糖话等媒体已公示7天，无任何异议，现正式生效。

 惠永正糖科学奖·杰出成就奖（1名）

 惠永正糖科学奖·青年创新奖（2名）

 惠永正糖科学奖·优秀学业奖（10名）

热烈祝贺以上获奖者！衷心感谢“惠永正糖科学奖”奖励委员会全体委员们认真、负责、公正、专业的评审工作。

 惠永正糖科学奖·杰出成就奖

陈兴，1980年10月生。现任北京大学化学与分子工程学院教授，北京师范大学副校长。2002年本科毕业于清华大学化学系，2007年获加州大学伯克利分校化学博士，随后在哈佛大学医学院从事博士后研究。2010年至今，先后任北京大学化学与分子工程学院研究员、教授，北大-清华生命科学联合中心研究员。2024年起任北京师范大学副校长。

主要研究兴趣集中于化学与糖科学的交叉领域。以“活细胞和活体上的化学糖生物学”为研究中心，发展了糖质化学标记方法与成像技术用于糖质在体原位分析，推进对相关生物学过程及人类疾病发生机制的研究和理解。在“化学糖生物学”这一新兴交叉学科方向上利用化学标记研究糖生物学问题的新途径，推动了化学和糖科学的交叉与融合。

（1）基于生物正交反应的非天然糖代谢标记技术的发展与拓展。发现了被忽视了二十年的副反应S-glyco-modification，革新了非天然糖代谢标记技术；开发了一种快速代谢糖质标记技术，实现了急性脑组织切片的糖质标记与成像，拓展了非天然代谢标记技术在临床样品上的应用。

（2）糖质特异性标记和分析方法的开发。开发了基于脂质体和基于基因编码的糖质代谢标记技术（LABOR和GeMGL），在活体水平实现细胞选择性和组织特异性糖质标记与解析；发展了基于分子内荧光共振能量转移的糖质荧光成像新方法，在活细胞上实现了蛋白特异性的糖质荧光成像。

（3）糖质成像技术的开发。将生物正交标记方法与膨胀显微成像技术相结合，开发了点击膨胀显微成像click-ExM，提供了一种简便的、可以在常规共聚焦显微镜上进行超高分辨糖质荧光成像的新技术；提出了“生物正交拉曼标记与成像”的概念，实现了糖质的直接拉曼标记与成像。

（4）糖质生物学功能的揭示。通过小鼠脑部唾液酸化糖质的活体及组织切片成像，发现唾液酸化糖质在神经突触上高度富集；发现O-GlcNAc糖基化修饰在神经元突触后致密区中PSD-95/SynGAP蛋白复合物介导的液-液相分离中发挥重要的调控作用，影响突触后致密区形成及突触激活。

陈兴教授以北京大学为通讯作者单位发表论文75篇，包括Nature Methods 1篇、Nature Chemistry 1篇、Nature Chem. Biol. 3篇、Nature Nanotech. 1篇、PNAS 3篇、J. Am. Chem. Soc. 7篇、Angew. Chem. Int. Ed. 14篇。获2014年度国家杰出青年科学基金资助，入选教育部2018年度长江学者特聘教授。曾获张树政糖科学杰出成就奖、美国化学会Horace S. Isbell Award、科学探索奖、陈嘉庚青年科学奖、中国青年科技奖、中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖等。

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陈兴-戴鹏课题组——北京大学化学与分子工程学院

 惠永正糖科学奖·青年创新奖（2名）

尹健，1979年6月生。现任江南大学，生物工程学院/生命科学与健康工程学院，糖化学与生物技术教育部重点实验室/糖疫苗与糖药物江苏省高校重点实验室教授、博士生导师。本科、硕士、博士分别毕业于南京师范大学（2001），中国药科大学（2005），德国波茨坦大学（2009），2009~2012年在德国马克斯-普朗克胶体与界面研究所进行博士后研究，2012年加入江南大学任教。

尹健教授获聘中国疫苗行业协会糖疫苗专业委员会副主任委员兼秘书长、中国化学会糖化学专业委员会委员、中国生物工程学会糖生物工程专业委员会委员和中国生化制药工业协会糖类药物专家委员会委员等。担任江南大学生命科学与健康工程学院院长，糖疫苗与糖药物江苏省高校重点实验室主任，糖化学与生物技术教育部重点实验室学术委员会委员等；担任Carbohydrate  Research、Journal  of Carbohydrate  Chemistry等糖科学期刊编委，以及《中国天然药物》、《中国现代应用药学》和《药学进展》等药学期刊的常务编委/编委等。受邀担任国家药品监督管理局药审中心多糖结合疫苗的审评专家，“盖茨活动计划”多糖结合疫苗课题和《多糖结合疫苗质量控制技术指导原则》的编写/咨询专家。

尹健教授长期从事“糖化学驱动的细菌糖疫苗的应用基础研究”，聚焦细菌糖疫苗中糖链抗原化学合成的过程强化、以及糖链抗原的精准解析等问题开展研究，主要取得了如下的研究成果。

一、基于机制解析的糖苷键高效构建。基于量子化学计算研究了糖基受体活性调控的理论机制，实现了糖基受体反应活性的定量分析；基于电子效应、构象锁定效应和远程参与效应等，发展了一系列立体专一性糖基化策略，为细菌糖链化学合成中立体构型的控制提供了一套可参考的策略。

二、基于过程强化的糖链化学合成。探究了位阻效应对糖链组装的影响机制和调控策略，发展了序贯化组装策略，实现了具有非重复序列复杂多糖的制备；发展了模块化组装技术，实现了具有重复序列复杂多糖的制备；初步实现了细菌糖链化学合成的过程强化，推动了结构多样化细菌糖链的规模化制备。

三、构建了“糖芯片+”的糖链抗原研究平台。发展糖芯片技术，解析了多种致病菌糖链的关键抗原表位和最小抗原/免疫表位；并发展了“一内标双定量”的核磁共振法同步测定细菌疫苗糖链抗原中多糖和磷的含量；为现有细菌多糖结合疫苗的生产提供了新的质控参考。

近年来，尹健教授以通讯作者形式在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表论文50余篇；授权中国发明专利21件，美国发明专利7件，部分研究成果成功应用在国内疫苗龙头企业，取得良好效果。

尹健教授曾获得国家自然科学基金委员会杰出青年科学基金等项目资助，并获得2018年度国家级教学成果二等奖1项（排3），2017和2021年度江苏省教学成果一等奖2项（皆排3）；2019年度张树政糖科学奖-优秀青年奖、2020年度Tomoya Ogawa Young Investigator Award、2021年度张天民糖类药物奖-杰出青年奖、2021年度Thieme Chemistry Journals Award等教学科研奖励。

王平，1978年3月生。现任上海交通大学药学院/化学化工学院特聘教授，博士生导师。2000年本科毕业于南京大学，2005年博士毕业于上海有机化学研究所。2005-2013年分别在美国伯纳姆医学研究所和纪念斯隆凯特琳癌症中心进行博士后研究，2013-2016年于波士顿WARP DRIVE BIO生物技术公司担任研究科学家。2016年5月回国在上海交通大学化学化工学院任教，历任长聘教轨副教授、教授，2023年1月起任特聘教授。主要研究方向是糖蛋白的精准制备及活性评价。担任中国化学会糖化学专业委员会委员，中国生物物理学会糖生物学分会委员，兼任《Bioorganic Chemistry》杂志编委。

自然界通过动态可逆、时空特异分布的翻译后修饰（糖基化、泛素化等）极大拓展了蛋白质的结构、功能多样性，维持生命复杂且精密的调控过程。修饰基团上微小结构的差异会赋予蛋白质不同的特性，而目前缺少获取具有天然修饰的蛋白质的方法，这是阻碍人们对化学修饰及其对应的生物学意义认知的瓶颈问题。解决这一问题的关键在于获取具有精确天然修饰的蛋白质。同时，对多肽、蛋白质残基的精准修饰是调节其功能、提高生物活性和药代动力学特性的重要途径。直接修饰天然多肽、蛋白质和全合成，是获取位点特异性修饰蛋白质及其衍生物的两种主要化学方法。对天然蛋白直接修饰效率高，可以快速获得天然多肽、蛋白类似物，但修饰位点主要限于高亲核性的半胱氨酸以及赖氨酸残基；在蛋白质分子中存在大量官能团的环境下，对其特定天然氨基酸残基进行选择性修饰非常困难，极具挑战性。王平教授围绕蛋白质的精准化学修饰与合成及其功能研究这一主题开展工作，主要学术贡献如下：

一、开发了针对多肽后期修饰合成糖肽新方法：以天然多肽和蛋白为对象，通过极性反转策略增加咪唑环缺电性并结合Minisci型自由基介导的碳氢键烷基化反应，首次实现了对复杂多肽组氨酸C2位精准修饰，完成糖肽博来霉素改性；开发了假脯氨酸二肽介导的N型糖肽合成新方法，突破了复杂均质N型糖肽难以大量高效获取的瓶颈；运用N-糖基草氨酸与含脱氢丙氨酸（Dha）残基的多肽，借助光催化Giese加成反应，发展了一种可见光驱动下实现位点选择性合成N型糖肽的新方法，突破了现有方法需对氨基酸侧链活性基团进行保护的瓶颈。目前尚无其它方法可直接对复杂天然多肽进行后期N型糖基化修饰。

二、提出了基于光化学制备硫/硒代氨基酸的普适性方法和半胱氨酸的选择性保护策略，实现了蛋白质侧链巯/硒基的精准操控，突破了“自然化学连接”受限于半胱氨酸的瓶颈：通过光催化结合“手性中心的自我再生”策略，实现了一系列ꞵ-硫/硒代氨基酸的高效制备，解决了制约“自然化学连接-脱硫”策略广泛应用的瓶颈问题。结合化学合成与后期修饰策略，开发出耐受脱硫条件的新型半胱氨酸正交光保护基，实现了对表达蛋白半胱氨酸的选择性保护和光照下无痕脱除，解决了“表达蛋白连接-脱硫”难以应用的局限问题，这些策略为复杂糖蛋白的高效合成奠定了方法学基础。

三、基于开发的糖肽合成方法、蛋白质连接策略，精准合成糖基化新冠病毒刺突蛋白受体结合域（Receptor Binding Domain, RBD）和I型疱疹病毒糖蛋白D（gD），揭示了RBD糖基化与抗体的分子识别机制以及糖基化对RBD、gD免疫原性的影响，同时，还揭示了不同糖型RBD、gD蛋白与人类受体蛋白结合与治疗抗体识别的差异和规律。其中，gD糖蛋白是目前人工合成的最为复杂的N型糖蛋白。

王平教授曾获得国家自然科学基金委杰出青年基金、中组部青年千人人才等项目资助。独立工作以来在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等杂志上发表论文30余篇，获授权发明专利4项。

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王平-黄平课题组——上海交通大学化学化工学院

刘慧，1991年5月生，现为江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心孙建松课题组博士后。

新型糖苷化方法和复杂糖缀合物的合成研究。

糖苷键的高效构建是糖合成化学中的核心问题，为解决这一问题，糖化学家们做出了巨大的努力发展了多种新型的糖苷化方法，并已成功应用于多种复杂糖类天然产物及生物活性寡糖的合成中。然而由于自然界糖类化合物结构的复杂多样，现有的糖苷化方法仍然无法满足合成所需，亟需发展更为理想、高效的新型糖苷化方法。

围绕着糖苷键的高效构建问题，作者发展了一种基于糖基邻甲氧羰基炔基苯硫苷（MCEPT）的新型糖苷化方法。该方法以催化量的Au(I)或者以更为廉价的Cu(II)作为促进剂，具有反应效率高、底物普适性广等优点。更需要提出的是该方法可以高效构建酰胺氮苷，为糖肽化学合成奠定了基础。为了检验该方法的实用性，作者基于糖基MCEPT给体的“潜在-活化”、“催化剂控制的一锅法”和“正交性一锅法”糖苷化策略高效的完成了几种鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)表面寡糖亚基的合成（包括1个九糖和3个四糖），为相关糖疫苗的研发提供了抗原。并且通过对控制实验结果分析揭示了其反应机理。相关成果以第一作者发表于J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3682-3695.

JACS | 糖基邻甲氧羰基乙炔基苯硫苷——一种吸电子基团活化Au(I)或Cu(II)类化合物催化的新型高效糖苷化给体

保护基在糖化学中占有非常重要的地位，恰当的保护基的选择能有效地提高合成效率。作者发展了一种新型的糖基保护基，2,2-二甲基-2-（邻硝基苯基）乙酰基（DMNPA）。确定了其高效的引入与脱除条件。独特的化学结构和新型的脱除条件使得该保护基不仅可以实现快速脱除还可以与糖化学中其它常用保护基具有很好的双向正交性。利用该保护基我们以10步最长线性步骤和35%的收率完成了海星皂苷Thornasterside A中五糖片段的高效合成。

同时作者还系统研究了保护基DMNPA对糖苷键的立体选择性的控制能力，发现DMNPA具有可靠的邻基参与作用和远程参与作用。利用该保护基实现了1,2-反式糖苷键和更具合成挑战的1,2-顺式糖苷键以及2-脱氧糖糖苷键的立体选择性构建。通过更进一步的机理研究，首次提出了DMNPA对糖苷键高效立体选择性构建是通过硝基和酯基的双重参与作用来实现的。该双重参与作用可以有效的抑制原酸酯的形成，可以提高其邻基参与和远程参与能力。利用该保护基的远程参与作用以最长9步线性步骤和34%的总收率实现了强心苷地高辛的高效合成。相关成果发表在 Org. Lett. 2019, 21, 8049-8052. Org. Lett. 2019, 21, 8713-8717. Synlett  2021, 32, 810-813.

党湫菂，1997年8月生，现为四川大学生物治疗全国重点实验室钮大文课题组在读博士生。

无（少）保护糖苷化反应开发。

催化剂控制的无（少）保护寡糖合成。

低聚糖在生物学中具有多种功能，在重大疾病诊断、小分子药物研发、大分子靶向药物递送、免疫治疗等领域发挥着不可或缺的作用。要研究这些低聚糖的功能，亟需高效、简洁的方法对这些结构复杂的分子进行化学合成。然而，由于糖类分子结构复杂，具有多个手性中心和羟基，其合成过程面临着挑战。传统上化学家们需要通过保护基操作来控制O-糖苷化合成中的位点选择性、立体选择性和化学选择性，这极大的增加了合成工作的复杂性和成本。因此，如何实现未/最少保护糖之间高效、可控的O-糖苷化过程来合成糖类化合物是糖化学中亟待解决的科学问题。

研究者利用团队前期开发的自由基策略，将烯丙基糖基砜转化为活性糖基亲电试剂，巧妙设计了一种氨基硼酸催化剂。催化剂通过与糖的非共价氢键和可逆共价B-O键相互作用，促进了未/最少保护糖受体与供体间的选择性O-糖苷化反应，实现了高效、可控的合成过程，并可通过调节催化剂结构来精准控制反应的位点选择性。通过控制实验以及和吴云东教授团队合作的理论计算研究，揭示了催化剂的作用机制和位点选择性控制来源。相关工作发表于Nature, 2024, 632, 313.

孙遨，1996年4月生，现为北京大学李中军课题组博士后。

糖合成方法学及糖化学生物学。

3-去氧-ᴅ-甘露-辛酮糖酸（Kdo）是一种广泛存在于脂多糖（LPS）和荚膜多糖（CPS）中的高碳糖，对维持细胞壁及外膜的完整性十分重要。基于此开发了一种基于C3位对甲苯硫基取代的Kdo供体选择性合成α-Kdo糖苷的新方法，产率最高可达98%。在此基础上实现了幽门螺杆菌LPS内核三糖、鲍曼不动杆菌LPS内核三糖及高分枝Kdo五糖的高效合成，证明本方法具有广泛的适用性。上述工作为含Kdo复杂寡糖的合成提供了新选择，也为其生物功能研究奠定基础。相关论文以第一作者发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63: e202313985, Chin. Chem. Lett. 2024: 109972和J. Chin. Pharm. Sci. 2022, 31: 97。

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北京大学李中军教授团队：硒苷供体新活化策略及在正交一釜寡糖合成中的应用研究

利用发展的糖基化新方法，实现了一系列天然寡糖及糖衍生物的合成，并进行了生物学活性评价：（1）基于降解的半合成策略，完成了冷红科尔韦尔氏菌荚膜四糖的高效合成，证明其具有良好的抗炎活性，能够抑制炎症因子水平，并显著提高脓毒血症小鼠72小时的存活率。相关论文以共同第一作者发表于CCS Chem. 2023, 6: 1698。（2）基于反应活性的[1+1+2]一釜合成策略，完成了大肠杆菌O33 O-抗原四糖的首次合成，为后续合成疫苗的研究奠定基础。相关论文以共同第一作者发表于Eur. J. Org. Chem. 2024, 27: e202400464。（3）完成了一系列红景天苷衍生物糖基镜像体的合成，其中ʟ-Sal-4显示出良好的抗炎及抗氧化活性。蛋白组学分析表明ʟ-Sal-4通过巨噬细胞代谢重编程实现抗炎抗氧化，为后续红景天苷等天然糖苷进一步的手性异构修饰提供了理论支持。相关论文以共同第一作者发表于Carbohydr. Res. 2024, 542: 109174。

糖链的化学酶促合成与生物活性研究。

神经节苷脂寡糖是一类含唾液酸的复杂生物分子，在多种生理和病理过程中发挥着重要的作用。该类寡糖存在多位点的磺酸化与唾液酸化修饰，其合成存在极大的挑战，进而阻碍了其生物学功能的研究及相关药物的研发。研究者整合了化学合成与酶促合成的优势，发展了高效的化学酶促合成策略，系统构建了65个磺酸化和非磺酸化神经节苷脂寡糖所组成糖库。该合成策略基于高立体选择性的迭代唾液酸化方法，模块化组装了3种唾液酸化核心寡糖；并采用正交保护基化学与酶促多样化衍生的方法，实现了多位点磺酸基团与唾液酸的精准引入。此外，研究者采用高通量的糖芯片筛选技术，探究了神经节苷脂寡糖与疾病相关Siglecs蛋白、病毒蛋白以及细菌毒素的结构活性关系，揭示了寡糖上不同的磺酸化和唾液酸化修饰与疾病相关蛋白的特异性识别模式。该研究发展的合成策略弥补了复杂寡糖库构建技术的欠缺，拓展了磺酸化复杂糖类化合物的合成空间，也为新型免疫检查点糖类抑制剂和病原体感染阻断剂的开发提供了潜在的先导化合物。相关工作发表在Nature Chemistry 2024, 16, 881-892上。

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姚广大，1997年3月生，上海科技大学与临港实验室联培2022级在读博士生。现于中国科学院上海药物研究所高召兵课题组参与课题研究。

基于纳米孔的糖测序技术开发。

糖作为三大生命分子之一，其结构决定了重要的生理病理功能。实现高效的糖序列解析是其活性与功能研究的基础，是推动糖科学发展的必要历程。纳米孔作为一种新兴传感技术，在分子结构解析中表现出低成本、高灵敏度、高分辨率等优越性，有望成为新一代糖测序技术。研究者就读期间参与了其所在高召兵课题组的基于纳米孔的糖测序技术研究课题。

工作一：参与聚糖官能团电信号指纹图谱的建立。该工作对生物纳米孔进行理性的工程化改造后可识别和捕捉到糖分子乙酰氨基和羧基官能团的特征电信号，描绘了聚糖官能团电信号指纹图谱，并应用于混合体系中不同糖分子的结构鉴定。并基于分子动力学模拟、官能团封闭、定点突变等方法解析和验证了纳米孔-聚糖互作机制。该工作为以生物纳米孔为基础的糖测序技术开发奠定了初步基础。相关论文以共同作者身份发表于美国化学会志（J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 18812–18824.）期刊，并被选为封面文章。

JACS封面 | 中国科学院上海药物所利用生物纳米孔首次解析复杂聚糖结构

工作二：完成了纳米孔对复杂聚糖的高灵敏度直接鉴定。该工作基于纳米孔-聚糖互作机制设计了可区分复杂聚糖多种结构差异的生物纳米孔，首次实现了纳米孔对复杂聚糖的多结构差异全面鉴定，包括单糖分辨，糖苷键异构体区分，糖链长度连续区分，其中纳米孔对糖链长度的连续读长首次突破到十。对复杂聚糖的多结构综合解析为最终实现纳米孔糖测序提供了可行性证据，标志着纳米孔在解码“糖密码”方面迈出了重要的一步。相关论文以第一作者身份发表于美国化学会志(J. Am. Chem. Soc. 2024; 146(19):13356-13366.)期刊，并被选为封面文章。

工作三，提出纳米孔糖测序技术路线和策略。根据该领域研究背景和前期研究基础，就纳米孔糖测序技术进行了系统性论述。首次在该领域系统地阐述了基于纳米孔的聚糖测序的三种潜在策略包括糖链测序，水解测序，拼接测序。介绍了每种测序方案的基本原理、测序流程和应用范围。各技术路线不同的测序原理决定了各自的独特优势与局限性。该工作为纳米孔糖测序提供了可能的方案，并对其中存在的挑战提供了应对策略，为克服纳米孔糖测序技术的现有障碍提供了理论指导。相关论文以第一作者身份发表于Chemical Science期刊（Chem Sci. 2024; 15(17):6229-6243.）

陈安荣， 1994年3月生，现为上海交通大学朱峰课题组在读博士生。

糖和糖肽的可控合成研究。

三、以1,2-糖基原酸酯作为糖基自由基前体，乙烯溴化物作为亲电试剂，开发了一种新型镍催化交叉亲电偶联反应，用于高效合成C-乙烯糖苷。该方法在温和条件下具有广泛的底物范围、优异的E选择性、异构选择性和高官能团兼容性。这一策略极大地推动了氧基糖基自由基前体在自由基C-糖苷化中的应用。相关工作以共同一作（第二位）发表在Chin. J. Chem., 2024, 42, 3029，并被选为2024年的Special Issue of Emerging Investigators。

周伟平，1990年10月生，现为中国科学院上海有机化学研究所俞飚课题组博士后。

配体控制策略促进给体构型翻转的金催化糖苷化及其在复杂糖苷分子合成中的应用。

双功能型氢键给体/膦配体介导的给体构型翻转的金催化糖苷化：底物范围、合成应用以及反应机制。

糖苷键作为串联子单元的纽带，确保了糖类化合物在分子规模和空间结构上的多样性，也保证了糖类分子在功能表现上的丰富性。在糖合成化学领域，开发高效的立体可控糖苷键构建策略一直广受关注，如溶剂调控、邻基参与和远程导向策略等。承接前期对金催化糖苷化的方法开发和机制研究，研究者此次聚焦于金催化剂的膦配体，在膦配体结构之上引入具备导向能力的氢键给体源——脲功能团，合成了10个具备不同电性环境和骨架结构的双功能型金催化剂前体。通过检验37对给体/受体组合在糖苷化反应中的性能表现，研究者证实此配体调控策略可同时实现𝛽和α糖苷键的高立体选择性构建，并有效避免针对给体的导向基预安装操作。同时，此方法可适用于阿拉伯低聚糖的高效、快速和立体可控合成（10例）。在反应机理探究中，研究者以针对配体功能性的平行对比实验和核磁模拟实验证实了此类双功能型配体对于构型控制的必要性和提出了近似分子内多氢键的立体化学调谐模式。相关研究结果发表于美国化学会志（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 27915-27924）。

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上海有机所实现配体控制的高立体选择性金催化糖苷化反应

邓莉凡，1993年7月生，现为四川大学生物治疗全国重点实验室钮大文课题组博士后。

过渡金属参与糖苷键的立体选择性构建。

设计使用邻碘联苯糖基供体，发展了一种新型钯催化的糖基化反应策略。该方法不同于传统的钯催化的糖基化反应，其通过零价钯与邻碘联苯糖基供体的氧化加成启动反应。DFT计算和实验研究结果阐明：零价钯会首先与邻碘联苯糖基供体中的硫原子配位形成活性氧化加成复合物，通过分子内部电性传导从而使得碳硫键极化，将经典二价钯中间体由sp2亲电试剂转化成sp3亲电试剂，随后苯酚负离子通过S_N2机理对该复合物的异头碳进行进攻，得到立体中心翻转的酚苷化产物。

邓建群，1997年10月生，现为山东大学药学院生举正课题组在读博士生。

肝素类药物的化学酶法合成及相关技术的应用转化。

肝素是一种重要的糖类药物，广泛用于抗凝血和抗血栓治疗。然而，目前肝素类药物的原料主要依赖于动物组织提取，面临着来源受限和质量不稳定的问题。因此，亟需以微生物制造为核心，推动肝素产业的升级。当前在肝素的化学酶法合成过程中，缺乏N-脱乙酰酶/N-硫酸基转移酶（NDST）活性重组表达是制约肝素微生物合成的瓶颈问题。为此，研究者团队设计了一种新的代谢策略，将非天然单糖GlcNTFA引入工程大肠杆菌K5的荚膜多糖中，并通过化学酶法制备出N-硫酸化修饰的肝素多糖。通过重组表达的C5-epi、2-OST、6-OST和3-OST等多种酶的级联反应，从分子量为16.5 kDa的肝素骨架中制备出了具有活性的生物工程肝素（K5EH）。通过二糖组成分析和凝血因子效价的测定，高度硫酸化的K5EH的抗FXa与抗FIIa活性之比达到了5.06。这表明基于代谢策略和化学酶促反应合成的生物工程肝素，具有成为动物来源肝素更安全替代品的可行性。相关研究成果以第一作者发表于Nat. Commun., 2024, 15, 3755。

马圣洲，1992年4月生，现为中国科学院上海药物研究所文留青课题组博士后。

功能寡糖的化学酶法合成及活性研究。

一、“酶-唾液酸化控制”策略合成磺酸化唾液酸寡糖揭示Siglec-配体结合规律。在免疫突触中，抑制性 Siglecs（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）与唾液酸寡糖表位（glycan epitope）结合启动抑制信号，以类似于 PD-1 和 PD-L1 的相互作用方式抑制免疫细胞的活化。这种Siglecs 被称作糖免疫检查点（Glyco-immune checkpoints）。尽管已经发现 Siglecs 具备强大的免疫调节功能，然而 Siglec 受体与糖配体的相互作用规律仍不明晰。尤其是尚无直接证据表明 Siglec 家族蛋白是结合什么样种类的唾液酸寡糖（比如N-糖，O-糖或糖脂）而发挥生理学活性。本项工作聚焦磺酸化唾液酸寡糖这一类 Siglec 高亲和力配体分子，通过开发“酶-唾液酸化控制”策略，实现了 4 种骨架糖分子 (Galβ1,4GlcNAc, Galβ1,3GlcNAc, Galβ1,4Glc 和 Galβ1,3GalNAc) 高效的区域选择性磺酸化修饰，并进一步构建了包含 66 种糖分子的磺酸化唾液酸寡糖分子库。此外，利用糖芯片技术筛选了 12 种最具代表性的人源Siglecs的结合特性。结果显示，对大部分 Siglec，磺酸化修饰能够显著增强唾液酸寡糖与 Siglecs 结合亲和力，且糖配体的磺酸化模式和骨架结构与其结合 Siglecs 的规律密切相关。相关工作发表在 J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 43, 29469–29480 上。

二、新型 “stop and go” 化学酶促合成策略构建不对称双分支复杂N-糖，探究流感病毒 HA 受体识别特性。由于缺乏用于结合研究的生物相关聚糖，呼吸道病毒与糖的结合特性一直难以探究。本研究发展了新型 “stop and go” 化学酶促合成策略，利用非天然的糖基供体 UDP-GlcNTFA，以及糖基转移酶 MGAT1 和 MGAT2，成功合成了 32 种不对称双分支的N-糖化合物。这些糖分子与气道组织中发现的N-糖结构相似，在不同分支上由不同数量的N-乙酰乳糖胺（LacNAc）重复单元延伸，并由α2,3-或α2,6-唾液酸实现封顶。随后利用糖芯片技术筛选了进化过程中不同的人类流感 A（H3N2）和 A（H1N1）pdm09 病毒的受体结合特异性。结果发现，唾液酸连接类型，LacNAc 链的长度，以及N-糖分支的呈现方式均是影响病毒蛋白与配体结合的重要因素。相关工作发表在 JACS Au 2024, 4, 2, 607–618 上。该研究入选ACS Editors' Choice。