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Abstract

苦味是五种"基本味道"之一，通常不为人类所喜。然而，大量文献报道，苦味水果和蔬菜因其苦味成分而具有有益健康的作用。本综述概述了典型苦味水果和蔬菜的主要苦味成分及其对健康的益处。综述了主要的苦味成分，包括酚类、萜类、生物碱、氨基酸、核苷和嘌呤。报告了它们在抗癌、抗炎、抗微生物、神经保护、抑制器官慢性和急性损伤以及调节行为表现和新陈代谢方面的生物活性和广泛的有益作用。此外，不仅苦味受体（味觉受体2型家族，T2Rs）具有味觉效应，口腔外的T2Rs也可以通过与苦味成分结合而被激活，通过调节激素分泌、免疫、新陈代谢和细胞增殖来调节生理活动。这篇综述为探索和解释苦味食物的营养提供了一个新的视角，揭示了食物中苦味成分的功能与T2Rs之间的关系。未来的趋势可能集中在揭示T2Rs成为疾病治疗靶点的可能性，探索T2Rs介导生物活性的机制，以及在不去除苦味成分的情况下使苦味食品更容易被接受。

Introduction

苦味是五种"基本味道"之一。一般来说，人类不喜欢苦味，这似乎是与生俱来的，因为当苦味溶液放入口腔时，新生儿会表现出皱眉、皱鼻子和摇头等抗拒行为。由于与苦味敏感性相关的基因存在变异，不同的人对苦味的感知不同。在成长过程中，人们对苦味的抵抗力会下降，这可能是由于基因型与表型关系发生了变化。在对"不喜欢苦味"的解释中，人们普遍认为人类进化出苦味是为了避免摄入有害物质的一种防御机制。

然而，自古以来就有许多书籍报道"苦味药物可能对健康有益"。他们强调，苦味食物，如苦瓜和莲子，可用于食疗，以促进健康，主要是保护心脏和小肠。如今，我们已成功地用现代科学解释了其中的一些经验和观点，并发现了这些苦味食物中苦味成分的保健功能。有研究综述了功能食品中的一些苦味化合物及其来源，认为苦味化合物主要包括生物碱类、萜类、苷类、酚类、氨基酸类、肽类、皂苷类和无机盐类等，具有一定的保健功能。但他们并没有在对苦味食品中的苦味成分进行系统分类的基础上，对苦味成分的生理活性进行系统总结。也有一些关于特定食物保健作用的综述，如苦瓜防治肥胖的作用、茶叶的营养价值等，为苦味食物的功能提供了支持。然而，这些研究既没有关注这些食物中的苦味成分，也没有说明功能与苦味之间的关系。此外，一些苦味化合物（如槲皮素）的生物活性也得到了广泛的研究，显示了健康特性与苦味之间的内在联系。然而，他们都没有从苦味受体功能的角度来解释这些健康特性。

苦味是由味觉受体2型家族（T2Rs或TAS2Rs）介导的，它是一种G蛋白偶联受体，主要存在于舌和舌板的味觉受体细胞中。人类的T2Rs共有25种，包括高度特异性的（如T2R3和T2R5）和广义调谐的（如T2R14、T2R10和T2R46），可检测到多种结构不同的苦味分子。此外，人们还通过计算机研究了T2Rs的三维结构和配体结合位点（图1），揭示了其复杂的分子识别能力。此外，还揭示了马钱子碱激活某些T2Rs（如T2R46）的结构基础。当T2Rs与苦味成分结合并被其激活时，神经递质ATP可激活初级感觉传入纤维，从而使大脑能根据上述味觉信号识别苦味，其中介是电压门离子通道—钙平衡调节器1（CALHM1）。有趣的是，人们还在口腔以外的身体组织中发现了一定数量的T2Rs，如免疫细胞、肠道、气道平滑肌甚至中枢神经系统。这些重要发现提醒我们，苦味受体不仅具有味觉效应，还能参与调节其他生理活动。关于口外T2Rs功能的大量研究也验证了这一推论。另有研究总结了T2Rs在心脏、胃肠道和泌尿生殖道等器官上的表达和作用，但他们忽视了通过苦味受体在全身发挥的各种生物活性。

图1  具有代表性的三维结构中的T2R结合部位

图2  主要苦味成分及其功能示意图

主要苦味成分的活性

口外苦味受体的表达及其生理功能

不仅苦味成分具有各种生物活性，而且苦味受体的激活也可能与生理活动有关，这在图3中得到了概括。这部分总结的功能为治疗某些健康问题提供了一种新策略，也为解释苦味成分的活性提供了一种新方法。

图3  苦味受体的生理功能及相关机制

近年来，大量研究发现在免疫细胞、肠道、气道平滑肌甚至中枢神经系统等口腔外器官中都存在和表达一些T2Rs。例如，采用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）、Western印迹和免疫荧光成像等多种方法，测定了人T2Rs（尤其是T2R7）的mRNA和蛋白在肠系膜动脉、脑动脉和网膜动脉中的表达。用两种典型的苦味物质—二苯尼考和金刚烷胺刺激HaCaT细胞时，证明了T2Rs在人角质细胞中的表达，并出现了Ca²⁺流入和分化标志物增加的现象。在精子、脑细胞和脑干中也发现了类似的细胞内Ca²⁺水平变化和组织中某些标记物表达的变化。这些发现表明，分布在口腔外的T2Rs可能具有远远超出味觉功能的生理功能。

临床研究有力地证明了T2Rs的生理功能，显示出T2Rs同源基因型频率与健康状况之间的关系。

这种正相关关系主要体现在上呼吸道的免疫和应激反应健康方面。具体而言，有研究观察了上呼吸道细胞能力与T2R38基因变异的差异，发现功能等位基因的同型性能显著降低人体上呼吸道细菌感染的可能性。而非功能基因型的慢性鼻窦炎（CRS）患者更容易发生医学上的顽固性慢性鼻窦炎，功能基因型的慢性鼻窦炎患者在鼻窦手术后往往有更好的术后改善。一项前瞻性队列研究表明，T2R38表型表现为苦味感知能力较弱的参与者更容易感染SARS-CoV-2。哮喘严重程度会上调T2Rs的表达，而哮喘患者的基因型频率较低，这些研究结果也支持上述结论。

在口腔中也发现了类似的T2R38免疫活性现象，因为显性单倍型携带者患龋齿的几率较低，而且对致癌细菌的反应更强。

评估了不同体质量人群中T2R38的单倍型，结果表明，氨基酸组合为非品尝型的受试者倾向于肥胖，因此也可以通过T2Rs推断出一些功能。对PD患者T2R38的敏感性和遗传变异进行了研究，认为T2R38的非功能等位基因会影响肠道微生物群的组成，这可能与PD的发生有关。此外，研究还发现，在百岁老人中，TAS2R38功能变异型的同型基因频率高于非功能变异型。此外，研究还发现T2Rs在女性生殖系统中的表达在年轻女性中有所增加，这表明T2Rs在人类不孕症的受精技术治疗中具有潜在作用。

上述证据在一定程度上显示了T2Rs的生理功能，同时也确定了通过T2Rs发挥作用的机制。

大量研究表明，T2Rs的激活可以调节激素分泌，从而有助于抑制肥胖和血糖升高。首先，靶向T2Rs有助于调节胃肠激素，减少能量摄入。十二指肠内释放还可增加胆囊收缩素（CCK）的释放，CCK可抑制食物摄入量，在肠内分泌细胞中发现苦味刺激后也会增加CCK的释放。其次，苯甲酸地那铵（DB）通过激活磷脂酶（PLC）参与肠道表达的T2Rs激活的下游途径，刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌，降低糖尿病小鼠的血糖水平。这一机制已在临床试验中得到验证，因为胃内奎宁可增加胰岛素和GLP-1，降低健康男性的餐后血糖。

T2Rs还能增强免疫力，降低微生物对呼吸道疾病和口腔感染的易感性。在上呼吸道系统中，表达于上皮细胞的T2R38可被革兰氏阴性菌的法定量感应分子激活，然后通过调节一氧化氮（NO）的产生刺激黏膜纤毛清除和杀死细菌的过程。而另有研究人员认为，T2R激动剂可使[Ca²⁺]_i升高，并调节cAMP、NO和cGMP的水平，从而诱导非纤毛气道上皮细胞凋亡，帮助建立抵御细菌感染的防御体系。

免疫细胞中的T2Rs通过信号传导Ca²⁺，促进巨噬细胞的吞噬作用。免疫细胞中的T2Rs通过涉及NO生成和cAMP减少的钙释放通路信号促进巨噬细胞的吞噬作用，这与免疫机制相辅相成。利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术进行的研究也证明，T2R14可介导牙龈上皮细胞分泌细胞因子，从而导致对口腔细菌感染的先天性免疫反应。

T2Rs在与肥胖和器官功能相关的代谢和内分泌中也发挥着重要作用。首先，T2Rs的表达参与了脂肪细胞的代谢。研究表明，T2R38的RNA和蛋白在人脂肪细胞中均有表达，肥胖者的表达量高于瘦人，并能诱导分化脂肪细胞脱脂，同时抑制脂肪细胞分化过程中的脂质积累。此外，还证实了T2Rs激动剂对前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化的抑制作用，其结果是胃内苦味剂处理的高脂饮食小鼠体质量增加较少。

此外，T2R108配体KDT501可调节睾酮、雄烯二酮和卵巢黄体的水平，并可减轻糖耐量、脂代谢和肝脏脂质浸润等代谢和内分泌紊乱，同时恢复多囊卵巢综合征模型的生殖功能。

大量研究表明，苦味素的抗癌活性是由T2Rs介导的。T2Rs的激动剂激活可抑制转移性乳腺癌细胞的增殖和迁移，并促进其凋亡，而在非致癌的乳腺上皮细胞中却看不到这种作用。苦味化合物（如noscapine）能以依赖T2Rs的方式刺激卵巢癌细胞凋亡，而这种作用在受体被敲除后就消失了。此外，在咖啡因的激活下，T2R10通过下调多重耐药蛋白ABCG2的表达，降低了胰腺癌细胞的化疗耐药性，从而有助于发挥化疗药物的作用，抑制胰腺癌的进展。

采用过表达的方法发现，T2Rs对神经母细胞瘤细胞的侵袭和癌症干性特征有抑制作用，当T2Rs过表达时，抑制作用显著。此外，在前列腺癌细胞和气道癌细胞中，Ca²⁺释放可能与细胞死亡信号有关，而细胞死亡信号是由T2Rs表达所引导的。因此，可以推断T2Rs对这些癌症具有保护作用。

肌肉和神经遍布全身，因此肌肉细胞和神经细胞中的T2Rs对器官功能和精神状态起着至关重要的作用。首先，T2Rs的激活可调节胃肠道蠕动并增加饱腹感。DB等苦味分子能激活人胃平滑肌细胞中的T2Rs，通过调节离子的释放和通量诱导胃底收缩，从而干扰饥饿信号传导，帮助治疗肥胖症。其次，T2Rs是调节气道平滑肌的关键靶点。对人气道平滑肌（HASM）细胞和完整的人支气管进行了研究，认为T2Rs可通过两种方式松弛HASM：抑制支气管收缩剂诱导的[Ca²⁺]_i升高和膜去极化，以及通过刺激[Ca²⁺]诱导膜超极化。此外，T2R激动剂可通过抑制ASM生长和促信号传导抑制ASM增殖，从而预防和缓解阻塞性气道疾病的气道重塑和支气管收缩。此外，T2R1的激活还可引起血管收缩反应，从而有助于防御有害刺激。

T2Rs与奎宁和氯喹等激动剂作用后，可集中依赖性地减少逼尿肌平滑肌条带，抑制膀胱过度活动症状。

T2Rs的激活还具有神经调节作用。使用人血脑脊液屏障（BCSFB）的体外模型，证明T2R14可调节白藜芦醇在BCSFB上的转运，因为在T2R14被敲除的情况下，白藜芦醇在BCSFB上的转运会减少。

Conclusion

这项研究为苦味食物对健康的益处、其主要苦味成分以及苦味受体的功能提供了证据。首先，总结了典型苦味水果和蔬菜中的主要苦味成分，它们种类繁多，但主要属于酚类、萜类和氨基酸。其次，回顾了这些苦味成分的生物活性，并证明了它们对癌症、炎症、代谢功能障碍等的有益作用。此外还系统地展示了苦味成分激活的苦味受体（T2Rs）所产生的生理活性及其机制。因此可以得出这样的结论：苦味食品具有营养和保健功效，这或多或少与它们的苦味物质和激活T2Rs有关。今后的研究可侧重于以T2Rs为靶点的治疗方法或活性物质的筛选，揭示苦味成分与T2Rs活性的关系和机制，以及在不减少苦味成分的情况下使苦味食品更易被接受。

Role of bitter contributors and bitter taste receptors: a comprehensive review of their sources, functions and future development

Xinyue Zhou^a, Han Wang^a, Ming Huang^a, Jin Chen^a, Jianle Chen^a,c, Huan Cheng^a,b,c, Xingqian Ye^a,c, Wenjun Wang^a,b,d,e,*, Donghong Liu^a,b,c,d,e,*

^a College of Biosystems Engineering and Food Science, National-Local Joint Engineering Laboratory of Intelligent Food Technology and Equipment, Zhejiang Key Laboratory for Agro-Food Processing, Zhejiang Engineering Laboratory of Food Technology and Equipment, Fuli Institute of Food Science, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China

^b Innovation Center of Yangtze River Delta, Zhejiang University, Jiashan 314100, China

^c Ningbo Research Institute, Zhejiang University, Ningbo 315100, China

^d Changshan Aijia Huyou Food Research and Development Center, Changshan 324200, China

^e The Collaborative Innovation Center for Intelligent Production Equipment of Characteristic Forest Fruits in Hilly and Mountainous Areas of Zhejiang Province, Hangzhou 311300, China

*Corresponding author.

Abstract

Bitterness, one of the 5 “basic tastes”, is usually undesired by humans. However, abundant literature reported that bitter fruits and vegetables have beneficial health effects due to their bitter contributors. This review provided an updated overview of the main bitter contributors of typical bitter fruits and vegetables and their health benefits. The main bitter contributors, including phenolics, terpenoids, alkaloids, amino acids, nucleosides and purines, were summarized. The bioactivities and wide range of beneficial effects of them on anti-cancers, anti-inflammations, anti-microbes, neuroprotection, inhibiting chronic and acute injury in organs, as well as regulating behavior performance and metabolism were reported. Furthermore, not only did the bitter taste receptors (taste receptor type 2 family, T2Rs) show taste effects, but extra-oral T2Rs could also be activated by binding with bitter components, regulating physiological activities via modulating hormone secretion, immunity, metabolism, and cell proliferation. This review provided a new perspective on exploring and explaining the nutrition of bitter foods, revealing the relationship between the functions of bitter contributors from food and T2Rs. Future trends may focus on revealing the possibility of T2Rs being targets for the treatment of diseases, exploring the mechanism of T2Rs mediating the bioactivities, and making bitter foods more acceptable without getting rid of bitter contributors.

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