Nature BME：新型肿瘤疫苗
健康
2024-11-29 20:30
湖北
近日，塔夫茨大学Qiaobing Xu团队最新研究成果发表于《Nature Biomedical Engineering》。介绍了一种创新的肿瘤疫苗策略，名为TAgD-TVac，它通过靶向抗原降解来增强肿瘤抗原的处理和交叉呈递，从而激活细胞毒性T细胞，对抗肿瘤细胞。研究团队通过将肿瘤抗原与E3泛素连接酶配体预缀合，并装载到具有淋巴结靶向能力的脂质纳米颗粒（LNP）中，成功地提高了肿瘤抗原的降解效率和交叉呈递，进而增强了细胞毒性T细胞的激活。1、肿瘤抗原和免疫系统识别：肿瘤细胞表面存在特定的肿瘤抗原，这些抗原可以被免疫系统识别为非自身成分。细胞毒性T细胞（CTLs）通过识别肿瘤细胞表面的MHC-I分子呈递的肿瘤抗原肽段，触发对肿瘤细胞的免疫应答。2、抗原处理和呈递：肿瘤抗原必须经过处理才能被MHC-I分子呈递，这一过程包括内吞、蛋白酶体降解和肽段装载到MHC-I分子上。抗原的处理和呈递效率直接影响CTLs的激活程度，从而影响免疫应答的强度。3、免疫逃逸：肿瘤细胞可能通过多种机制逃避免疫系统的监视，包括下调MHC-I分子的表达或分泌免疫抑制因子。4、疫苗策略：肿瘤疫苗旨在通过提供肿瘤抗原，增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。疫苗可以通过多种方式激活免疫系统，包括使用肿瘤细胞、肿瘤抗原肽段、DNA或mRNA等。5、靶向蛋白降解：利用E3泛素连接酶配体预缀合的策略，可以提高肿瘤抗原的降解效率，从而增强其在MHC-I上的呈递。6、纳米技术在疫苗递送中的应用：脂质纳米颗粒（LNP）可以作为有效的疫苗递送系统，提高抗原的稳定性和免疫细胞的摄取效率。7、免疫检查点抑制剂（ICB）：ICB疗法通过阻断免疫抑制信号，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。疫苗与ICB的联合使用可能会产生协同效应，提高治疗效果。1、未满足的临床需求：尽管现有的癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗和免疫疗法）取得了一定的进展，但仍有许多患者对现有治疗没有反应或最终产生耐药性。因此，开发新的有效治疗手段是一个迫切的临床需求。2、增强免疫系统对抗肿瘤的能力：肿瘤疫苗的核心理念是激活或增强患者的免疫系统，尤其是细胞毒性T细胞，以识别并杀死肿瘤细胞。这种方法有潜力提供一种更为持久和特异性的抗肿瘤反应。3、提高抗原呈递效率：传统的肿瘤疫苗在抗原处理和呈递方面的效率不高，限制了其激发有效免疫反应的能力。通过靶向蛋白降解和增强交叉呈递的策略，可以提高这一效率。4、利用纳米技术改善疫苗递送：脂质纳米颗粒（LNP）作为一种有效的疫苗递送系统，可以提高抗原的稳定性和免疫细胞的摄取效率，从而增强免疫反应。5、探索联合疗法的潜力：将疫苗与免疫检查点抑制剂（ICB）等其他免疫疗法联合使用，可能会产生协同效应，进一步提高治疗效果。6、个性化医疗的发展趋势：使用来源于患者自身肿瘤的抗原（如肿瘤裂解物）制备个性化疫苗，有潜力提供更为精准和有效的治疗方案。1、设计和合成：利用化学生物学技术，将肿瘤抗原与E3泛素连接酶配体（如AHPC）预缀合，以增强肿瘤抗原的降解和呈递。2、制备脂质纳米颗粒（LNP）：合成具有淋巴结靶向能力的脂质纳米颗粒，这些颗粒能够包裹预缀合的肿瘤抗原，以提高其递送到淋巴结的效率。3、疫苗配方：将预缀合的肿瘤抗原装入LNP中，形成TAgD-TVac疫苗，这些疫苗旨在通过皮下注射的方式递送到体内。4、体外实验：在体外细胞模型中评估TAgD-TVac的细胞毒性T细胞激活能力，包括对树突状细胞（DCs）的激活和抗原呈递能力的增强。5、体内分布和清除：利用标记的LNP在小鼠模型中评估疫苗的体内分布、淋巴结靶向能力和清除率。6、免疫反应评估：通过流式细胞术等技术评估TAgD-TVac在小鼠体内的免疫细胞反应，包括DC成熟、T细胞激活和细胞因子产生。7、抗肿瘤效果评估：在多种肿瘤模型（如黑色素瘤、三阴性乳腺癌、Lewis肺癌和卵巢癌）中评估TAgD-TVac的抗肿瘤效果，包括肿瘤生长抑制、转移和复发。8、联合免疫疗法：评估TAgD-TVac与免疫检查点抑制剂（ICB）联合使用的效果，以探索协同增强的抗肿瘤免疫反应。9、安全性和耐受性评估：评估TAgD-TVac在小鼠体内的安全性和耐受性，包括局部和全身的炎症反应。10、机制研究：深入研究TAgD-TVac增强抗原呈递和交叉启动细胞毒性T细胞的分子机制。11、个性化疫苗：利用从患者肿瘤样本中提取的肿瘤裂解物（TLPs）制备个性化的TAgD-TVac疫苗。开发了一种新型肿瘤疫苗TAgD-TVac，它通过靶向抗原降解策略显著增强了肿瘤抗原的处理和交叉呈递，有效地激活了细胞毒性T细胞反应。通过在多种肿瘤模型中进行的实验表明，TAgD-TVac疫苗能够显著抑制肿瘤生长、转移和复发。特别是，当与免疫检查点抑制剂联合使用时，显示出协同增强的治疗效果，进一步提高了治疗的响应率。图 1：TAgD-TVac 增强抗原交叉呈递并诱导强大的抗肿瘤免疫反应。图 2：TAgD-TVac 的制备和通过改进蛋白酶体介导的抗原降解在 DC 中增强的交叉呈递。图 3：TAgD-TVac卵靶向 LN 并在体内诱导强大的抗肿瘤免疫力。图 4：TAgD-TVac4T1在乳腺癌模型中诱导强大的抗肿瘤免疫并抑制肺转移。图 5：TAgD-TVacLLC 联合 ICB 疗法治疗原位 Lewis 肺癌。图 6：TAgD-TVacID8联合 ICB 治疗无法手术的卵巢癌。原文链接：https://www.nature.com/articles/s4155
