脓毒性休克中的正性肌力药物

健康 2024-11-01 07:03 山西

简介

脓毒性休克是一种危及生命的疾病，其特征在于复杂的潜在机制，需要多维度的治疗方法。脓毒性性心肌病在多器官功能衰竭的发生发展中起着重要作用。本综述的重点在于确定临床低灌注和心肌功能降低的败血性休克治疗中常用正性肌力药物的循证数据。最新指南推荐在去甲肾上腺素中加入多巴胺或单独使用肾上腺素治疗脓毒性性心肌病，同时建议避免使用左西孟旦。虽然多巴胺可以增加心肌收缩力和心率，但也会降低全身血管阻力。肾上腺素比多巴胺效力更强，但在血流动力学改善方面没有显示出临床差异。米力农更适用于肺动脉高压和右心衰竭病例，但肾功能不全时应避免使用。左西孟旦可改善心功能并促进冠状动脉血流，但后期证据显示其与其他正性肌力药物相比，会引起明显的心律失常。由于这些药物的治疗窗口较窄，因此精确的治疗目标至关重要。

介绍

脓毒性休克被定义为机体对感染的失调反应，在这种情况下，循环和细胞代谢异常导致组织供氧不足，引发全身炎症和器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症症的一种亚型，死亡风险更高。在全球范围内，脓毒性休克是重症监护病房 (ICU) 发病率和死亡率的主要因素之一，带来巨大的经济负担。脓毒性休克常见的死亡原因是难治性休克和多器官衰竭。大约 10-20% 经历难治性低血压（需要多巴胺 > 15 mg/kg/min 或去甲肾上腺素 > 0.25 mg/kg/min 以维持平均动脉压 (MAP) 高于 60 mmHg 或 80 mmHg，如果之前有高血压）的患者可能因严重心肌功能障碍而心输出量减少的可能性很大。多项研究表明，超过 40% 的脓毒症病例存在脓毒症性心肌病。

脓毒症诱发心肌病的病理生理学

脓毒症诱发心脏功能障碍的病理生理学可由多种因素引起。一些建议的机制包括心肌循环受损、直接心肌抑制和线粒体功能障碍。脓毒性休克期间，流向全身和心肌区域的血流量减少，导致大循环和微循环功能障碍。此外，脓毒性休克期间释放的多种细胞因子会导致内皮功能障碍和体液分布不良，从而造成心肌循环障碍。直接心肌抑制背后的关键机制之一是β（β）肾上腺素能受体成分的减少，即所谓的β肾上腺素受体下调，这会损害儿茶酚胺的反应或减少脓毒性休克期间儿茶酚胺的产生。这一过程由各种促炎物质介导，主要是细胞因子和一氧化氮。导致心肌损伤的其他机制包括毒素、补体和心肌细胞凋亡。线粒体功能障碍是脓毒性休克期间与心脏功能障碍相关的另一个关键机制，它通过异常的钙离子转运、线粒体损伤和损伤导致的能量耗竭来实现。在这些过程中，两个心室都有可能扩张并降低射血分数，导致对液体复苏和儿茶酚胺输注的反应减弱。

原有的冠状动脉疾病也会导致脓毒症引起的低血压时心肌灌注不足，从而加剧左心室射血分数受损的恶性循环，导致心输出量下降。

除了最初的输液管理、抗菌药物管理和感染源控制外，建议成人脓毒性休克患者在最初治疗时加用血管加压药，以维持目标血压（MAP）在 65 mmHg 以上。虽然去甲肾上腺素被推荐为一线血管加压药，但仍有一些脓毒性休克患者在使用大剂量去甲肾上腺素后仍无法达到目标血压水平。因此，建议添加血管加压素或其他正性肌力药物来维持足够的血压。然而，与通过刺激 B1 受体增强心脏收缩力相比，积极使用血管加压素治疗会导致全身血管阻力（SVR）不均衡地增加。

通常情况下，当心肌功能减退，左心室充盈压和血流压充足，但临床灌注持续不足时，就需要使用正性肌力药物。正性肌力药物包括正性肌力血管扩张剂和正性肌力血管收缩剂，旨在通过增加收缩力来提高心输出量。多巴酚丁胺、米力农和左西孟旦等正性肌力血管扩张剂的作用机制除了增强心脏收缩力外，还包括通过全身血管扩张降低后负荷。相比之下，肾上腺素、多巴胺或大剂量去甲肾上腺素等内收缩药会增加后负荷。2016 年《脓毒症生存运动（SSC）指南》建议将多巴酚丁胺作为心功能不全脓毒性休克的首选正性肌力药物，而肾上腺素、磷酸二酯酶 III 抑制剂和左西孟旦则是替代药物。2021 年，SSC 指南建议在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺，或在脓毒性休克和心功能不全患者中单独使用肾上腺素，但反对使用左西孟旦。

本综述旨在全面概述有关脓毒性休克患者使用肌力药物的现有证据。本综述将重点关注前面提到的正性肌力血管扩张剂和正性肌力血管收缩剂（多巴酚丁胺、肾上腺素、磷酸二酯酶 III 抑制剂（米力农）和左西孟丹）。

多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是一种外源性儿茶酚胺，具有正性肌力和计时性双重效应，取决于药物剂量。通过 β1 受体的结合刺激心肌，多巴酚丁胺增加细胞内钙水平，从而增强心肌收缩力、增加每搏输出量和心输出量，同时具有较弱的计时性活性。多巴酚丁胺还通过一氧化氮生成物发挥轻度至中度的 β2 受体活性，有助于降低全身血管阻力 (SVR)。多巴酚丁胺的另一个作用是通过 α1 活性发挥血管收缩效应。因此，低至中剂量 (≤ 5 mcg/kg/min) 的多巴胺可增加收缩力和心率，同时降低全身血管阻力，但在高剂量 (>10-15 mcg/kg/min) 时，剂量依赖性 α1 受体激动作用可能更加明显。随着输注速率增加，血管收缩逐渐占据主导地位。多巴酚丁胺输注的心输出量 (CO) 和全身血管阻力 (SVR) 结果可能不确定且不成比例。虽然 CO 升高可能导致 MAP 升高，但相反，它可能会引起明显的血管扩张，从而导致 MAP 降低。此外，脓毒症患者的正性肌力反应可能迟钝，同时具有保留的计时性效应，即导致心动过速而每搏输出量没有相应增加。发生这种情况的原因是，随着心率加快，舒张期充盈时间变短。这导致左心室舒张末期容积 (LVEDV) 减少，左心室舒张末期压 (LVEDP) 增加，从而导致每次心动周期中每搏输出量下降。

指南建议主要基于随机对照试验，该试验涉及早期目标导向疗法，以优化心脏前负荷、后负荷和收缩力等因素。这种方法旨在平衡氧输送与氧需求。在这项试验中，采用目标导向疗法的治疗组在统计学上显著降低了死亡率。值得注意的是，试验中只有 14% 的患者使用多巴酚丁胺作为一线正性肌力药物。

2012 年，Enrico 等人进行了一项研究，旨在描述脓毒性休克患者对多巴酚丁胺的心血管反应及其预测因素。结果显示，多巴酚丁胺对血流动力学的影响各不相同。它能提高心率、心脏指数和每搏量指数，而平均血压保持不变，全身血管阻力下降。在每搏量指数增加的组别中，平均血压的变化较小，而心脏指数的上升较高。这些变化与超声心动图左心室射血分数明显相关。然而，舌下微循环的毛细血管密度保持不变。

2013 年初进行的另一项研究旨在评估多巴酚丁胺对脓毒性休克初期复苏过程中血液动力学、代谢、外周、肝脏和微循环灌注参数的潜在益处。研究结果令人沮丧，因为多巴酚丁胺虽然能显著增加脓毒性休克患者的全身血流动力学变量，但在改善微循环灌注参数方面并没有取得积极效果。

2013 年晚些时候，一项涉及 420 名脓毒性休克患者的回顾性分析显示，使用正性肌力药物，尤其是多巴酚丁胺（90% 的参与者使用）与 90 天死亡率的增加之间存在独立相关性。即使在使用倾向评分进行调整后，这种关联仍然存在。2021 年，欧洲重症医学会（ESICM）发布了一项关于心血管药物使用情况的匿名网络调查。调查显示，三分之二（66%）的受访者在充分输液和使用血管加压药后，仍出现组织灌注不足或乳酸水平持续升高的临床症状时，开始使用正性肌力药物。84%的患者首选多巴酚丁胺。

最近的随机对照试验确定了多巴酚丁胺和安慰剂对临床结果的影响，但目前仍无确凿证据。最新的多巴酚丁胺辅助治疗脓毒症心肌病组织灌注不足的多中心随机对照试验（ADAPT 试验）仍在进行中（预计于 2024 年 12 月完成，ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04166331）。

肾上腺素

肾上腺素是一种拟交感儿茶酚胺，对α和β肾上腺素能受体都有药理作用。对α1 受体的作用会诱导血管平滑肌收缩增强，从而导致 SVR 增加。肾上腺素还可通过与心肌β1受体结合，增加心率（慢性心动过速）和心脏收缩力（肌力），从而提高心输出量。刺激心肌细胞释放局部血管扩张剂可增强冠状动脉血流量，从而抵消直接由 α1 介导的冠状动脉血管收缩。肾上腺素的 β2 效应可产生支气管扩张作用，可用于急性哮喘加重的辅助治疗，以及血管扩张和舒张作用。肾上腺素的正性肌力约为多巴酚丁胺或多巴胺的 100 倍。因此，使用较低剂量的肾上腺素可通过对受体的强刺激达到增强 CO 和/或心率的治疗效果。肾上腺素经肠外给药后起效迅速，但作用持续时间较短。其半衰期不到 5 分钟。由于肾上腺素容易导致房性和室性心律失常、心肌耗氧量增加和内脏血流量减少，因此肾上腺素的使用可能会受到限制。肾上腺素的另一个作用是通过刺激肝脏 β2 受体为肌肉代谢提供燃料，从而导致葡萄糖水平升高和乳酸生成。

2007 年，在一项针对 MAP 为 70 mmHg 或以上的脓毒性休克患者的大型研究中，对多巴酚丁胺加去甲肾上腺素的组合效果进行了评估，结果发现其效果等同于单用肾上腺素（去甲肾上腺素加多巴酚丁胺组的 28 天全因死亡率为 64（40%），肾上腺素组为 58（34%），P=0.31；相对风险为 0.86，95% CI 为 0.65-1.14）。两组患者在出院时的死亡率、血流动力学成功时间、停用血管加压素时间和SOFA评分的时间进程方面均无明显差异。此外，严重不良事件的发生率也相似。

一项对脓毒性休克患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素进行比较的研究（CAT 研究，2008 年）显示，在不使用血管加压剂的情况下，患者达到血压正常值（MAP）大于 24 小时的时间没有差异。死亡率或无需使用血管加压剂的天数也没有差异。此外，还发现肾上腺素治疗组乳酸酸中毒和心律失常的发生率更高。2016 年的一项网络荟萃分析间接比较了多巴酚丁胺和肾上腺素对严重脓毒症和脓毒性休克患者死亡率的影响，结果显示两者对死亡率无明显差异（OR 1.18；95% CI 0.47-3.97）。

迄今为止，尚无证据支持多巴酚丁胺优于肾上腺素。2021 年版的《SSC 指南》建议，对于心功能不全和持续低灌注的脓毒性休克患者，可以考虑在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素。最好对两种药物的有利和不利结果进行评估。如果临床灌注不足的情况没有改善或出现不良反应，则停用其中一种药物。

磷酸二酯酶 III 抑制剂（米力农）

磷酸二酯酶III（PDE3）抑制剂或Milrinone通过增加细胞内环AMP分解来模拟β-肾上腺素能受体的激活。这反过来又增强了蛋白激酶A的活性，导致肌浆网中钙离子通道的磷酸化。因此，细胞内钙的可利用性增加。这种机制独立于β-肾上腺素受体，增强心脏收缩力。米力农抑制剂的变力作用即使在β1受体脱敏或下调的患者中，或在药物阻断条件下（如同时使用β受体阻滞剂）的患者中仍然有效。因此，米力农是一种用于提高心输出量的替代性正性肌力剂。米力农除了具有正性肌力特性外，还可以降低SVR并诱导肺动脉血管舒张。与大多数其他增力剂相比，米力农的半衰期更长，为2-2.5小时。它经过肝脏代谢并通过尿液排泄排出。肾功能障碍的存在显著延长了米力农的半衰期，导致药物效果延长两到三倍。对于SVR低或血容量低的患者，应谨慎使用米力农，因为其给药可能导致过度低血压。

然而，对感染性休克患者使用米力农的研究数量有限。考虑到米力农和多巴酚丁胺对心输出量的改善相似，多巴酚丁胺适用于伴有心肌功能障碍和严重肾功能衰竭的感染性休克患者，而米力农应谨慎使用。另一方面，米力农在治疗肺动脉高压和右心室衰竭时是优选的，因为它对降低肺血管阻力（PVR）有更大的作用，以及同时使用β受体阻滞剂的患者也是如此。

1996年的一项小型随机对照试验涉及12名患有非高动力性脓毒性休克的儿童患者，该试验表明，尽管在有组织灌注不足迹象的患者中使用了儿茶酚胺，但米力农的心输出量显著增加。然而，试验的样本量不足以充分评估结果。2015年，进行了一项米力农和艾司洛尔联合治疗严重脓毒症患者心脏保护的研究。结果显示，米力农单一治疗组和米力农与艾司洛尔联合治疗组的心脏指数均增加（分别为1.8±0.4至3.6±0.8和3.5±0.6）。在比较多巴酚丁胺和米力农的研究中，多巴酚丁胺比米力农产生更多的心动过速、心律失常、高血压和心肌缺血，而米力农更容易引起低血压。SSC指南2016建议多巴酚丁胺作为心功能不全患者的首选正性肌力药，而米力农被认为是一种替代正性肌力药。

2019年的最新研究关注了包括肾上腺素、多巴酚丁胺和米力农在内的正性肌力药对感染性休克和心肌功能障碍患者住院死亡率影响的证据。在总共417名感染性休克患者中，同时使用肾上腺素和多巴酚丁胺与显著较高的住院死亡率相关（肾上腺素HR 4.79，95%CI 2.12-10.82，多巴酚丁胺HR 2.53，95%CI 1.30-4.95）。其效果取决于时间和剂量。另一方面，米力农的使用与死亡率增加无关（HR 1.07，95%CI 1.05-13.59）

左西孟旦

左西孟旦使肌钙蛋白C对钙敏感，与钙浓度无关，增加钙对心肌细胞的作用，并以低能量成本改善收缩。与其他增力剂不同，左西孟旦不会引起心肌细胞功能障碍、心律失常或能量消耗增加。此外，左西孟旦在肌细胞和血管平滑肌细胞中打开ATP依赖性钾通道，使该药物具有增力和血管舒张特性。该药物降低后负荷和增加收缩力的能力促进了冠状动脉和其他器官血流量的增加。左西孟旦起效快，但半衰期短，仅为1小时，而其代谢物可持续80小时。由于感染性休克期间细胞内钙转运异常是导致心脏功能障碍和微循环功能受损的机制之一，在2016年SSC指南中，已建议在难治性感染性休克患者中使用左西孟旦。

2006年对35名感染性休克和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者进行的试验，随机接受左西孟旦或安慰剂治疗，结果表明，通过肺血管舒张作用，右心室功能得到改善（心脏指数增加，平均肺动脉压降低，肺血管阻力降低）。与安慰剂相比，左室射血分数和混合静脉血氧饱和度也有所增加。2015年发表的一项关于在治疗严重脓毒症和感染性休克中使用肌力药物的随机对照试验的荟萃分析将左西孟旦的使用与标准的正性肌力治疗（如多巴酚丁胺）进行了比较，结果显示，与标准的变力治疗相比，左西孟旦可显著降低死亡率（59/125[47%]和74/121[61%]；风险差=0.14，风险比=0.79[0.63-0.98]，有效性p=.03，I2=0%，NNT=7）。左西孟旦组的血乳酸显著降低，而心脏指数和输注的总液体显著升高。平均动脉压和去甲肾上腺素使用量没有差异。由于规模较小，必须进行更大规模的随机试验来证实这一发现。

将左西孟丹与其他正性药物进行比较的试验是有限的，但后来的证据表明，与多巴酚丁胺相比，在脓毒症患者中没有明显的益处。2016年发表的一项随机对照试验招募了516名感染性休克患者，接受左西孟旦或安慰剂治疗。死亡率没有差异；然而，与安慰剂相比，左西孟旦组更多的患者发生室上性快速性心律失常的风险显著更高（绝对差异2.7%；95%CI 0.1-5.3%）。对七项比较左西孟旦与多巴酚丁胺的随机对照试验的荟萃分析显示，在患有脓毒症的成年人中，左西孟丹在死亡率方面没有表现出优于多巴酚胺的优势。鉴于该药物缺乏益处，加上其安全性、成本和有限的可用性，SSC指南2021建议不要使用左西孟旦。

图1。具有组织灌注不足临床症状的感染性休克管理流程。缩写：ScvO2：中心静脉血氧饱和度；SaO2：动脉血氧饱和度；B受体阻滞剂：β受体阻滞剂；PVR：肺血管阻力。。

结论

感染性休克是一种严重的、危及生命的疾病，是重症监护室发病率和死亡率的主要原因。脓毒症引起的心肌功能障碍是难治性休克的常见原因之一，导致组织灌注不足和多器官功能障碍。随后的建议建议，在伴有心脏功能障碍和持续组织灌注不足的感染性休克患者中，在去甲肾上腺素的基础上增加正性肌力药物。目前的指南支持使用多巴酚丁胺、肾上腺素和米力农，同时警告不要使用左西孟旦。肾上腺素的药效比多巴酚丁胺强；然而，随后的研究结果表明，多巴酚丁胺并不表现出优于肾上腺素的优势。一项回顾性队列研究表明，肾上腺素和多巴酚丁胺都与住院死亡率升高有关，而米力农没有表现出相同的相关性。米力农是肺动脉高压和右心室衰竭的首选药物，而在存在肾功能障碍的情况下应避免使用。鉴于支持使用这些变力药物的证据质量参差不齐，临床相关性是必要的。尽管如此，所有这些药物的治疗范围都很窄，并使患者面临潜在的致命并发症。因此，需要精确的治疗靶点，以及密切监测和剂量滴定，以达到最低有效剂量。建议尽快停用这些制剂。

来源：Yolsiriwat. Inotropic drugs in septic shock: Inotropic drugs in septic shock. Clin Crit Care 2024;epublished February 24th

转载自斌哥话重症

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