精神疾病中，神经科学的作用被高估了吗？| 追问顶刊

学术 2024-11-27 18:35 上海

追问快读：精神疾病，源于大脑功能的失调。虽然许多非神经因素对这些疾病也有影响，但最终，引领新疗法开发的还是脑科学研究。与此同时，我们对这个复杂器官的理解还不完全，人们的认知常停留在“神经科学尚未对精神疾病患者的护理做出重大贡献”的阶段。本综述旨在反驳这一观点，举例说明神经科学的进步如何在过去促进了精神健康护理的发展，并探讨当前的成就如何为未来的进一步突破奠定基础。

▷原文链接：Gordon, Joshua A., Kafui Dzirasa, and Frederike H. Petzschner. "The neuroscience of mental illness: Building toward the future." Cell 187.21 (2024): 5858-5870.

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01086-9

引言

为奠定本综述的基础，首先需要明确其边界，理解“精神疾病”（mental illness）这一术语的含义。“精神疾病”及其相关术语“精神健康”（mental health）常被使用，但定义却不够清晰。在神经科学研究的背景下，人们非常关注理解认知、行为和情感现象在健康与疾病状态下的神经生物学基础。

这里，我们将聚焦于与疾病相关的现象。但对于精神疾病，尤其是情绪和焦虑障碍来说，健康与疾病的界限显得尤为模糊，不同疾病之间的界限更是难以分明。在实际操作时，精神科医生和相关人士以较为宽泛的标准区分健康与疾病，即精神健康症状必须“引起临床上显著的痛苦或在社会、职业或其他重要功能领域造成损害”^[1]。个体的疾病分类，更多基于其症状表现，而非实验室检测或病因学的发现。

对于研究人类受试者的神经科学家来说，这种分类方式并不适用于所有领域，尤其是在识别与疾病相关的一般和特定疾病的稳健关联方面。因此，近来兴起了一种趋势，着眼于特定功能领域的神经科学研究——例如采用美国国家心理健康研究所提出的研究领域标准（RDoC）框架^[2]这样的分类系统，来阐明可能在疾病中受扰的神经生物学通路。这些方法尤其适用于神经科学，因为相比研究多方面且异质的疾病，跨物种研究功能领域要更加直接。因此，本综述将较少关注具体疾病的模型，着重探讨如何通过对功能领域理解的进展带来更好的护理方法。

在这一背景下，理解神经科学的定义也至关重要。虽然精神疾病的症状表现在大脑中，但其他器官系统也在其中发挥了重要作用。例如，免疫系统和胃肠道系统被认为与精神疾病风险相关，它们通过激素、神经递质，甚至可能通过细胞将信号传递至大脑，特别是在神经发育期间，当关键的神经回路正在建立和修改时^[3–6]。体液应激激素（Humoral stress hormones），作为中枢神经系统与外周器官协作的象征，也直接或间接影响大脑功能，对与精神疾病相关的功能领域产生深远影响^[7]。尽管这些领域的研究在精神疾病的理解和治疗中起到了重要作用，但本综述将主要聚焦于基于大脑本身的研究进展。

在理解精神疾病源于大脑，且精神疾病的神经科学包括研究行为、认知和情感功能领域的大脑基础这一前提下，本综述将首先讨论过去的神经科学发现如何促成了当前可用的精神疾病临床方法。接下来，我们将重点讨论近年来遗传学、分子神经科学、神经回路以及计算方法领域的显著进展。在这些领域中，技术和概念上的创新极大地增强了我们对与精神疾病相关的功能领域神经生物学的理解。我们将探讨每个领域的最新进展，并分析这些进展转化为新的临床方法的可能。

过去的前瞻性：

神经科学对现有疗法的贡献

在讨论神经科学对当前精神疾病治疗的贡献时，我们不得不承认一个被广泛引用的观点：许多重大发现源于偶然。事实上，正如Hyman所指出的^[8]，许多药物被引入精神科“有相当程度上的偶然性”。例如，锂其实早在19世纪末就已经用于治疗情绪障碍，远早于20世纪40年代的重新发现^[9]。但最初的尝试和之后验证其治疗躁狂症疗效的研究，都是基于错误的病理生理学理论^[10]。尽管这些药物疗法的发现充满偶然性，神经科学仍在其中扮演了重要的辅助角色。

氯丙嗪，作为首个抗精神病药物，是从早已被认为具有镇静作用的苯噻嗪类抗组胺药发展而来的^[9]。最初，氯丙嗪的合成和研究是为了作为麻醉剂的辅助药物；在这一用途上失败后，它被尝试用于镇静躁狂型精神病患者，结果发现它可以减轻精神病症状^[11]。同样，第一个抗抑郁药丙咪嗪也是从抗组胺药物发展而来；受氯丙嗪效果的启发，它也被用于精神病患者。虽然它未能缓解精神病症状，但其效果提示它可能对减轻抑郁症状有效。进一步对非精神病性抑郁症患者的测试证实了其治疗潜力 ^[12]。因此，这两种药物的发现都是基于对组胺受体作用的理解，尽管它们的实际治疗潜力与当时的神经科学预期有所不同。

神经科学无疑在心理药理学领域的初步探索基础上，为扩大治疗选择范围发挥了重要作用，这些初步探索大多是偶然发现的结果。例如，继氯丙嗪的发现和其他苯噻嗪类药物的发展之后，结合啮齿动物的行为研究和受体结合实验表明，抗精神病药物的疗效与D2受体的结合有关（见图1）^[13,14]。这一发现为进一步开发更多抗精神病药物铺平了道路。类似的发现还有许多：通过再摄取泵清除神经递质的机制导致了如今使用的各种新型抗抑郁药物。最著名的是，诺贝尔奖获得者Julius Axelrod 和他的同事们证明丙咪嗪和其他精神药物抑制去甲肾上腺素再摄取^[15]。

▷图 1. 精神药理学选择的机制扩展

(A)Julius Axelrod 展示了利血平 (reserpine，R)、苯丙胺 (amphetamine，A)、丙咪嗪 (impipramine，I) 和氯丙嗪 (chlorpromazine，CP) 在不同组织中均抑制去甲肾上腺素再摄取的效果，相比之下是对照组 (C)。误差线为 SEM。转载自 Axelrod 等人^[15]。(B)展示了抗精神病药物疗效 (x 轴) 与多巴胺 D2 受体的拮抗强度 (IC50，y 轴) 的相关性。转载自 Seeman 等人^[14]。

基础神经科学对精神疾病现有疗法的一个重要贡献在于脑刺激技术的发展。人们最开始尝试直接电刺激，是为了解答基础的科学问题，例如大脑在运动和感官知觉生成中的作用^[16]，后来又试图借此解决心脑问题^[17]。这些研究生成的功能图谱让人们有了灵感，认为认知和情感功能也可能在大脑中存在局部化，因此开始尝试通过比电休克疗法更精准的特定脑区刺激来治疗精神疾病^[18]。随着神经影像学研究的发展，有关精神疾病功能失调定位的假设有了更多支撑，再结合能够精确刺激深部结构的方法，这些早期尝试得到了极大改进。如今，深部脑刺激正用于重度抑郁症和强迫症的研究 ^[19,20]，并有望通过基于患者特定神经生理特征的个性化方法，在基础科学的启发下进一步改进^[21]。

为未来奠定基础：

遗传学与分子神经科学

尽管已经取得了不少成就，当我们对大脑机制的理解更加深入清晰后，未来精神疾病的护理将受益匪浅。然而，机制研究的进展仍被一大难题所阻碍：目前无法明确致使精神疾病的具体原因，以及这些原因对大脑的具体影响。

长期以来，研究者们认为精神疾病是家族遗传与环境因素共同作用的结果。在过去几十年中，这些早期推断得到了进一步细化：家族因素主要由基因遗传造成，但并不完全如此；而环境因素则包括产前感染、饥荒、童年不良经历、慢性压力源以及急性创伤事件等一系列外部影响 ^[22–27]。将这些风险因素转化为可操作的生物学信息，充满了挑战。然而，近年来分子神经科学和遗传学的快速进展，极有可能加速新疗法靶点的发现与应用。

（1）精神疾病遗传学理解的进展

仅在15年前，精神疾病的遗传学领域仍充斥着无法复制的结果和令人困惑的无效探索。这一状况随着全基因组关联研究（GWAS）的认识而改变，这一研究借鉴了医学的其他分支，揭示了如精神分裂症和双相情感障碍等具有明确遗传性的疾病潜在的遗传结构，尽管这些疾病并非遵循孟德尔遗传规律。

以精神病学基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）为代表的早期努力，已经收集了数十万甚至数十万人的样本，尽管这些样本大多由欧洲血统的个体组成。这些研究揭示了全基因组中数百个与精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等精神疾病明确相关的基因位点^[28]。每一个基因位点，都是一条生物学线索，或许能揭示精神疾病起源的机制信息，进而引导出可靶向的生物机制。

这些早期努力的局限在于，当前数据集中缺乏遗传祖先的多样性。为了确保遗传学研究成果适用于所有人群，必须共同努力，增加正在进行研究中的受试者多样性。因此，美国国家心理健康研究所发起了祖先群体网络（Ancestral Populations Network）^[29,30]，旨在加速非欧洲人群中的基因发现。增加遗传样本的多样性，不仅有望提高遗传结果在临床中的适用性和公平性，还将提升对现有基因变体潜在生物学作用的理解 ^[31,32]。

（2）从基因到生物学

举个例子，在精神分裂症中，目前确定的最关键的GWAS位点与补体系统中的一个基因有关 ^[33]。该风险等位基因似乎包含了补体成分4A （complement component 4A，C4A）基因的重复，可能导致蛋白质的表达增加 ^[33]。同步开展的基础神经科学研究表明，中枢神经系统中的补体蛋白可以与突触结合，并通过小胶质细胞将其降解^[34]。大量证据表明，过度的突触修剪可能对精神分裂症有影响，尤其是在全面性精神病发作前的亚临床阶段。因此，补体成分4A蛋白的过度表达可能通过加强突触修剪而提高患精神分裂症的风险。目前的研究正致力于在患者和模型系统中测试这一假设。

补体成分4A的发现，无疑是精神病遗传学中的一个重要里程碑，它成功地将风险因素与神经生物学机制紧密联系起来。然而在数百个GWAS位点中，绝大多数与机制没有如此直接的联系。对于大多数位点，很难确定与风险相关的序列变异；即便确定了风险变异，其功能影响也难以界定。即使能够在分子层面理解这些变异的功能影响，它们的相对风险较小，这意味着在回路和行为层面理解相关后果充满挑战。由于精神疾病的风险可能是由许多小效应变异共同作用产生，因此系统生物学方法将是必要的。这些挑战迄今限制了基于GWAS的基因发现对精神疾病的直接影响。

近年来，大规模测序技术的出现有望带来更快的进展。在孤独症和精神分裂症中，人们已经发现了一些个体变异，每一种变异似乎都单独显著增加了患病风险^[35]。虽然这些研究结果的可靠性和普适性仍存在不确定性，但具有较大效应的变异更容易与神经生物学后果联系起来：它们通常发生在基因的编码序列中，会因此破坏特定的生物学过程。从治疗开发的角度看，这些大效应变异适合通过遗传策略来恢复基因功能；目前，设计和测试这些策略的工作已经在脆性X综合征和天使综合征的研究中展开^[36–39]。

（3）高分辨率、高通量分子神经科学的进展

从神经科学的角度来看，这些遗传发现为理解这些精神疾病风险的神经生物学奠定了基础。提高孤独症风险的基因与早期神经发育、突触功能和基因表达调控等重要生物通路密切相关 ^[40,41]。类似地，精神分裂症相关基因表明，突触功能与可塑性、神经免疫联系以及谷氨酸能神经传递可能是潜在机制。随着对风险变异生物学影响理解的加深，这些线索将不断积累，推动神经科学研究朝更相关的生物学方向发展，加速治疗方法的转化与开发。

为了充分利用这些遗传线索，这些生物学因素需要被定位到神经回路的具体组成部分中。这一观点源于一个概念，即神经回路是大脑中行为的基本构建模块。同时，神经回路的构成模块由特定的细胞类型组成，每种细胞类型通过独特的分子机制组合，赋予其独特的解剖学、生化和生理特征。

近年来，高通量单细胞技术的飞速发展，使科学家得以识别并测量这些细胞类型及其独特特性，取得了突破性进展。美国国立卫生研究院的BRAIN计划（Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies）推动了这些技术的发展，旨在构建人类、非人灵长类和小鼠的大脑细胞图谱。原则上，每个脑细胞将根据其基因表达模式、形态学、电化学特性及其与其他脑细胞的连接性进行识别。

关于BRAIN计划的细胞普查网络，研究人员在2023年10月发表了21篇论文^[43–63]，描述了300多万人类脑细胞的基因表达模式，鉴定了3,000多种不同的人类脑细胞类型。此外，他们进行了比较分析，探索了这些假定回路元素在哺乳动物中锚定的生物学原理。

目前，对人类、非人灵长类及小鼠图谱的进一步扩展工作正在稳步推进，尽管如此，这些初步成果已极大地丰富了我们对构成大脑回路的特定细胞及其分子标志的认识，这些分子标志可在临床前模型中用于精确的实验操作。至关重要的是，必须确保这些人类图谱在不同人群中具有普遍性，确保从这些变革性科学进展中产生的疗法惠及所有人^[64,65]。

构建在基础之上：

神经回路新方法的前景

目前的证据显示，精神疾病的病理生理机制与大多数伴随神经退行性或解剖学变化的神经系统疾病不同，它改变了相互连接的神经元群体的功能特性，最终破坏了这种相互关系^[66]。因此，要揭示情绪在健康与疾病状态下的神经机制，需要构建一个从单个神经元的属性（包括位置和电化学特性）逐步发展起来的概念框架，并进一步探讨这些细胞如何在回路中整合功能。

为了更深入理解人脑，BRAIN计划及其他项目不仅开发了识别大脑回路元件分子和电化学特征的工具，还致力于研究这些元件如何整合成完整的神经回路，并同步监测它们的活动。大多数这些工具已经广泛应用于模型生物（如小鼠）中，研究回路的功能特性。尽管从小鼠模型向人类转化面临挑战，但这些研究为揭示大脑在健康状态下如何通过空间分离的神经回路编码情绪，以及在精神病理学状态下这种编码如何改变，提供了宝贵的知识。从长远来看，这些方法若能从实验室转化到临床，可能为基于情绪回路生物学的诊断和治疗带来巨大潜力。

（1）测量整合回路元件活动的工具

几十年来，该领域通过组织学角度定量分析了早期基因表达的变化，作为神经元激活的替代指标。令人振奋的是，现如今还可以使用类似方法来检测神经元活动的抑制^[67]。这些方法的结合使我们能够广泛、无偏见地检测与行为相关的细胞在整个大脑中的活动。

过去十年中，病毒工具也被优化，以便根据神经元的活动模式^[68]、连接模式、内在启动子或增强子^[69]，或这些细胞被设计表达的酶，促进将生物传感器传递到精确的神经元。现在，多种新型荧光传感器能够以高时间分辨率检测细胞内钙、细胞内电压，以及神经递质和神经肽的水平^[70–72]。这些传感器已与扩展中的工具箱相结合，包括显微内窥镜检查、广域成像和光纤光度测定，以评估在自由行为的临床前模型生物中生物学定义的细胞类型的活动。

此外，这些方法中的许多在过去几年中得到了扩展，使得可以同时监测多个大脑区域的神经活动^[73]，使该领域更接近于量化分布于多个脑区的完整回路的活动。在过去十年中开发的基于硅的探针能够同时从多个大脑区域测量神经元的电活动。实际上，几种实验设计已能够在临床前模型中同时监测来自数十个脑区的数千个神经元。现在的研究正致力于将这一技术与操纵精确回路元件活动的方法相结合，以实现将这些设备部署在人脑中的远期目标^[74]。

（2）调节神经元活动的工具

在过去的20年中，光遗传学和设计受体 （DREADDs）等专门为药物激活而设计的技术，为该领域提供了前所未有的能力，能够双向调节自由行为动物中的脑细胞活动。对这些工具的优化工作包括设计对红光更敏感的感光蛋白，从而实现非侵入性的激活。

此外，科学家们还开发了基于大脑持续活动的新方法，将复杂的光模式传输到大脑^[75]，并通过全息图以复杂的空间分布传递光。此外，新的 DREADD配体提高了受体的靶向特异性^[77]，从而减少了非靶向效应。这些工具继续与病毒载体相结合，利用不断扩展的基因标记库，精确定向表达特定的回路元件。最后，通过循环系统访问脑组织的全新病毒方法，为这些工具在人类中的非侵入性应用带来了巨大希望^[78]。

在过去一个世纪中，药理学始终是精神疾病治疗的基石。现在，新的方法试图将药理学方法与明确的脑回路结合起来，作为优化治疗的途径。其中一种新兴的方法基于光活化药物封闭技术，能够穿过血脑屏障的药物被封闭在惰性纳米粒子中。这些药物随后通过非侵入性激活器（如聚焦超声）从纳米粒子中释放。也就是说，得益于这项技术，药物能够在脑区域的局部血管内环境中集中释放^[79]。

一种令人兴奋的推进特定脑细胞类型药理学的新方法是“药物急性限制”（DART）^[80]。病毒递送工具被用来在特定脑细胞类型上表达选择性识别药物的酶。当低浓度的这些药物通过植入的导管送入大脑时，酶会与它们结合。由于这些酶被设计为位于药物受体附近，因此它们促进了药物与受体靶点的自然结合。在没有酶的情况下，药物的浓度太低，无法与受体产生生物学意义上的结合。因此，DART可以对遗传定义的细胞类型进行精准的药理操作。

这些和其他新兴方法共同为该领域提供了剖析大脑回路在临床前模型行为中的作用的方法。此外，他们基于疾病状态下情绪背后的神经回路的新知识，预测了一种令人兴奋的药物治疗传递和规范新途径。

（3）向人类神经科学迈进

如上所述，大多数回路工具的研究工作是在小鼠模型中进行的。最终，这些新技术需要揭示精神疾病病理机制，在人类身上应用。这一探索已经展开。同时来自多点位的颅内电记录已经识别出可能在焦虑和情绪功能障碍中起作用的回路^[81,82]。

其中一项研究发现，在焦虑特质较高的研究对象中，海马与杏仁核之间同步出现了β（13–30 Hz）振荡（见图2）^[82]。后续的临床前研究揭示了小鼠在焦虑相关行为期间，这些区域之间的β振荡同步，并将其与局部生长抑素阳性中间神经元的活动联系起来。

▷图 2. 将生物标志物转化为机制洞察

(A)在人类中，杏仁核 (AMY) 和海马 (HPC) 之间的 β 频段相干性与焦虑和情绪测量相关。p 值来自置换检验；灰色区域代表 95% 置信区间。转载自 Kirkby 等人^[82]。

(B)在小鼠中，杏仁核基底外侧区 (BLA) 和腹侧海马 (vHPC) 之间的 β 频段相干性与开放臂时间（衡量焦虑相关回避行为的指标）相关。p 值来自线性回归；虚线代表 95% 置信区间。

（C和D）在小鼠中，抑制BLA的生长抑素阳性中间神经元减少了BLA-vHPC的β相干性 (C)，并减少了回避行为 (D)。误差条为SEM；*p = 0.02，独立t检验。图2B–2D转载自Jackson等人^[83]。

此外，通过光遗传学双向调控这些细胞的活动，成功影响了小鼠的焦虑相关行为^[83]。这些跨物种研究展示了一条潜在的治疗开发路径，其中针对特定细胞类型的药物治疗可能会被应用。或者，可以同时刺激多个大脑部位的设备可能通过双向调节同步性来影响人类的情绪功能。最后，记录技术已经在有限的情况下与人类深部脑组织的直接电刺激相结合^[21,84]，进一步扩大了基于个体大脑生理特征的靶向治疗刺激的潜力。

跨层级与计算方法的整合

将遗传学和分子神经科学中获取的生化见解，与通过新方法研究活体大脑所获得的行为回路描述相结合，依然是一个巨大的挑战。新兴的计算精神病学领域可能是应对这一挑战的关键。在过去十年里，精神病学领域经历了范式转变，数据驱动和机制性神经计算模型逐渐补充了心理健康的认知神经科学结构^[85–87]。这些数学和理论方法有望大大改变我们对精神疾病的理解、诊断和治疗方式。从广义上看，计算精神病学可以分为两大类方法：数据驱动和理论驱动^[88,89]。

（1）数据驱动方法

精神病学中尚未解决的核心问题之一是如何进行准确进行个体预测，例如确定谁会对某种特定治疗产生反应，或识别出哪些人有复发的风险。数据驱动的计算精神病学通过机器学习算法来预测精神疾病的关键临床结果，包括治疗反应或复发风险。这些模型通过分析大量患者数据，找出关键的遗传、社会人口学或生物标志物，以预测疾病进展及其他临床相关结果，从而成为推动精准医学的重要工具，即便对疾病的潜在机制知之甚少也能发挥作用。

实际上，数据驱动策略在预测精神病学中临床相关结果方面已经取得了多项成功，特别是在预测抑郁症^[90–94]或精神分裂症^[95]的缓解或治疗反应时效果显著。然而，仍有人担心当前的结果可能过于乐观，且并不总是能推广到更广泛的患者群体^[96–98]。例如，Chekroud等人^[96]发现，预测抗精神病药物治疗反应的机器学习模型在一个试验中有效，但未能推广到其他试验的数据。部分原因在于，大多数临床模型仍然在训练数据集内进行验证^[96,99]；而要真正验证数据驱动模型的准确性，必须在模型从未见过的患者身上进行测试^[97]。此外，这些模型在存在大量无法解释的异质性时，往往表现不佳 ^[96,98]，原因在于纯粹的数据驱动方法未能考虑潜在机制。

（2）理论驱动方法

通过理论驱动或机制模型，可以解决异质性问题并揭示疾病的生物学机制^[100]。这些模型的基础假设是神经系统执行的计算能够用数学形式描述。这些描述可以涵盖从简单选择行为的算法模型^[100–102]到信息交换的生物物理模型，并可应用于单个神经元或神经元群体水平 ^[103,104]。许多理论驱动方法源自认知科学，受到物理学、统计学和计算机科学等领域的启发，长期以来用于描述和量化那些被认为反映（隐藏的）内部计算过程的行为，如感知 ^[100–102]、决策^[105–107]和学习^{[100,108,109]}。通过参数估计对这些过程进行量化，机制模型能够有效弥合神经回路、认知与行为之间的差距。因此，它们不仅是用于更好理解大脑基本计算过程的强大工具，还能帮助建立病理生理学与精神病理学之间的联系^[86,100,110]。

因此，在过去十年里，这些模型逐渐被用于研究精神障碍^[111–113]，希望模型能够像血液检测肝功能一样，作为大脑功能的检测工具 ^[111,114]。实际上，机制模型在分析行为或神经活动时具有多个优势。例如，已有多项研究证明，机制模型中得出的参数估计比传统的行为或大脑活动测量更能区分临床上有意义的状态（如Pedersen等人^[115]和Whitton等人^[116]对抑郁症的研究，或Geana等^[117]对精神分裂症的研究）。

此外，使用参数估计捕捉行为具有独特的转化能力。例如，使用相同的决策模型^[105,118]可以准确描述人类^[119,120]、猴子^[121]或斑马鱼^[122]的选择行为和反应时间。这种跨物种的适用性使研究人员能够整合各种数据类型，将潜在决策过程的变量与模型生物的单个神经元或群体记录，以及人类的神经影像学测量联系起来 ^[120,121]。

此外，不同类型的机制模型可以直接结合以跨越不同的描述层次。例如，通常解释学习等行为背后的计算过程的算法模型 ^{[100,108,109,123]}，越来越多地与详细描述神经元或群体水平过程的生物物理模型结合 ^[104,124]。这种整合能够追溯行为和症状的生物物理起源，提供了对病理过程的新见解，并揭示了潜在的治疗靶点，例如特定的神经递质系统。

机制模型还可以揭示在各种任务、测量或认知模式下症状表现的机制。一个例子是使用神经质量模型分析患有精神分裂症的患者的基于任务和静息态的脑电图 (EEG) 和功能磁共振成像 (fMRI) 数据的研究^[125]。该研究发现，微回路水平的改变，尤其是锥体细胞的突触增益减少，能够解释多种测量和任务中的观察结果。这表明了一种可能的普遍机制，解释了精神分裂症中多样化的发现，并对指导新药靶点的识别产生了直接影响。类似地，学习机制模型已被用来理解强迫症 (OCD) 中强迫行为的起源，作为学习功能障碍的一种表现^[126–128]。这些模型可以将计算过程与DSM中所列症状表现联系起来，例如病理性怀疑 ^[128]。

（3）计算精神病学的新进展

近年来，机制模型大大促进了我们对多种精神疾病的理解，包括精神分裂症^{[117,125,129–135]}、强迫症^{[126,136–138]}、抑郁症 ^[91,139,140]和成瘾^[141–145]。其中最具前景的进展之一是理论驱动模型与数据驱动方法的结合 ^{[89,93,146,147]}。具体来说，使用从理论驱动模型获得的参数估计作为机器学习模型的预测变量，比单独使用传统的行为和大脑活动测量更能提高预测疾病相关结果的表现^{[89,117,118,148]}。

最近一项研究表明，利用计算模型对反向扫视行为进行拟合，可以区分亨廷顿病的不同前期阶段，而仅凭这种行为本身无法做到^[148]。这种性能提升的原因在于，理论驱动模型中的参数估计能够捕捉患者群体中的隐藏异质性，同时减少总体噪声，从而提高机器学习模型的表现。

全基因组关联研究（GWAS）对疾病表型的研究揭示了潜在的遗传风险，这些风险通过分子神经科学工具映射到细胞生物学上。回路技术将特定细胞和回路层次的功能与行为联系起来。计算方法则精炼了疾病表型，定义了行为的基本组成部分及其与回路的映射关系。这些工具共同创造了一个良性循环，增加了我们对精神疾病的理解，为现代神经科学启发的治疗方法铺平了道路。

数据驱动和理论驱动方法的结合，对大数据提出了新的要求，这要求我们能够融合个体深入评估（“深度数据”）与大患者群体评估（“广度数据”）。理想情况下，这些数据应为纵向收集，能够前瞻性地预测缓解、复发、治疗反应或其他临床相关变量，并通过独立的验证数据集加以确认。为此，用于收集深度和广度数据的不同方法正在不断探索。

一种潜在的方法是使用智能手机进行认知和症状评估^[149,150]。智能手机评估的优势在于，它能够长期持续监测患者，且能够覆盖由于地理或行动限制而在研究中代表性不足的患者群体。此外，智能手机还提供了一个独特的机会，将实际生活中的症状数据与机制性认知结构和建模方法联系起来^[151]。

此外，大规模数据计划也在进行当中，收集跨多个站点和机构的行为和成像数据^[152–154]。最后，基于可查找性、可访问性、可互操作性和可重用性 (FAIR) 原则的开放数据共享，也将使已发布的数据集得以再利用，促进使用日益庞大的数据集验证计算方法^[155]。同时，该领域正朝着建立更严格的模型验证和实施标准迈进^[156]。这一进展得益于不断扩展的分析工具箱，专为行为和成像数据分析而定制^[157–161]。

除了方法学和数据采集的进展，计算精神病学还扩展到了新领域。例如，计算心身医学（Computational psychosomatics）^[111]强调了身心症状之间的相互作用，承认精神疾病常常表现为身体症状——如食欲变化、睡眠模式、身体不适或疼痛——这些症状可能根植于神经过程。这引发了计算框架的扩展，这些框架擅长于建模身体信号的处理和调节（内感受^[162,163]），并已应用于医学上无法解释的症状^[164]、慢性疼痛^[165,166]或疲劳等问题^[167]。例如，一个关于整体控制的理论计算框架提出，疲劳和抑郁与内稳态的慢性失调有关^[167]。该框架特别建议，降低的整体自我效能感（AS）主观体验应与疲劳症状因果相关，这一观点在后续的一些预注册临床研究中得到了验证^[168]。

同样，计算心理治疗^[169–171]探讨了学习和推理在提高认知疗法效果中的作用，研究是否可以依据计算模型推断出的个体信念系统和学习偏好来定制认知疗法。

尽管取得了这些进展，将计算精神病学的见解转化为临床实践仍是一个持续的挑战。未来的努力可能需要专注于多个阶段的临床验证，从初步概念验证研究到全面的临床试验^[98]。这种严格的验证过程虽然需要大量资源和时间，但对于确认这些模型在临床环境中的预测能力至关重要。随着计算精神病学的不断发展，它很可能成为精准精神病学的重要工具，提升患者护理质量，优化治疗策略。

▷图 3. 通过神经科学理解精神疾病

展望未来

鉴于在分子、回路和计算层面的多项进展，人们对神经科学未来的贡献持乐观态度（见图 3）。然而，我们仍有许多工作要做。特别是，将从啮齿类动物及其他具备遗传操控潜力的生物体中获得的神经科学知识，转化为适用于人类的治疗方法，仍需深思熟虑与更多的模型系统支持。

在这方面，基于干细胞的模型，如二维培养物或三维类器官，在研究回路过程并直接连接到人类组织中的遗传因素时具有重要意义。使用中间的大型动物模型（如非人类灵长类动物）也有助于实现这种转化。此外，回路技术所展现的特异性，往往掩盖了这些回路在大脑中实际工作的复杂性——它们并非单独、一次一个地运作，而是通过紧密连接，共同发挥作用。

一个尚未解决的问题是，即使结合了理论驱动和数据驱动方法的计算方法所构建的预测模型，是否能够识别出可操作的治疗靶点，或在应用于现实世界患者群体时仍然具有相关性。尽管面临挑战，但未来依然可期：通过对精神疾病神经生物学基础的深入研究，人们有望开发出针对性强、变革性的新疗法。这一美好的愿景，依托过去几十年的研究积累，并借助当今革命性的创新方法，正逐步从构想走向现实。

追问后记

丹雀：精神疾病只有大脑功能失调吗？神经科学的突破自然改变了治疗领域，但这真的足够吗？且看：万字综述：如何重新定义精神病学？

张心雨桐：研究与探索永无止境，将见解转为临床实践也是持续的挑战。还有许多疑团等待我们追问：随着神经科学的发展，我们能给精神疾病更加清晰的定义吗？在数据驱动的探索中，又该如何避免数据引起的偏见？

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