相对于生殖系细胞的突变，体细胞的突变不能进行代际传递，其对个体的影响要比对群体的影响大。在肿瘤和发生和衰老过程中有重要作用。
热知识：体细胞突变率要远大于生殖系细胞突变率
在生物生命周期中，即便是健康的细胞，也会累积很多突变。这些发生在体细胞中的突变，有些可能和癌症的发生有关，有些可能与衰老有关。
很多相关的研究聚焦在人类群体中，随着人类的衰老，一些含有致癌突变的细胞会在人体中积累。但是相关研究在人类以外的哺乳动物中研究尚少。
一些关于体细胞突变率进化的观点认为，物种体型大小和肿瘤的发生是有相关关系的。物种体内受到转化风险的细胞越多，其肿瘤的发生也应该越大。但是更多的研究显示，物种的体型和患癌风险并没有相关性，即`Peto悖论`。
关于突变在衰老中的作用也备受争议，很多其他因素都会影响到衰老，比如端粒耗损、甲基化修饰漂变，蛋白质稳态的丧失等。
本研究为了探究体细胞突变和寿命的关系，采集了16个物种56个个体的208份肠隐窝组织标本，进行了二代全基因组测序。
【不同物种的不同个体每个二倍体细胞基因组点突变的数量和indel突变的数量】
【其中4个物种的年龄和体细胞突变数量的关系】
即便是同一个物种，体细胞突变率也有很大差异。上图4个物种的体细胞突变率和个体年龄有明显的线性关系，年龄越大，突变越多。
不同物种的体细胞突变谱有一定相似之处，特别是在CpG位点的C->T突变，其在各个物种的突变谱中都占有很大比例。
根据突变谱的构成，本研究主要研究了3种类型的突变特征：
- SBS1：5-甲基胞嘧啶自发脱氨基导致的突变
- SBSB：内源性DNA损伤和修复过程中导致的突变
- SBSC：DNA氧化损伤导致的C->A替换
【上述三种突变特征在各个物种突变中所占的比例】
【不同的突变其随年龄的变化也不相同，年龄和SBS1类型的突变更大的相关性。】
在本研究的物种中，突变率（每年每基因组）的差别很大。比如，在人类体细胞中，突变率为每年每基因组有47个碱基替换突变，而在小鼠中，这一突变数字高达796个；二者在indel的突变率上也有60余倍的差异。
【突变率和寿命的关系。b(左)：对数变换的原始寿命，b(右)：校正了体型因素之后的模型残差中寿命与突变率的关系。c：不同物种原始寿命与突变率的关系】
针对不同物种的寿命和突变率，二者有倒数关系，寿命的长度解释了物种之间82%的突变率差异。突变率越低，寿命越长；反之越短。
【突变率与体型的关系。d(左)：体型与对数突变率，d(右)：校正了寿命因素之后的体型与突变率的关系，e：原始突变率与对数体型大小的关系】
体型和突变率并没有显著的相关关系，特别是在校正了寿命因素之后。体型大小对突变率变异的解释也很小。其中最明显的例子是长颈鹿和裸鼹鼠，二者的突变率相似，寿命也差别不大，但是它们的体型差异显然十分巨大（2万多倍的差异）。
此外，本实验还研究了基础代谢率以及每窝产仔数对突变率的影响，这些因素和体重类似，对突变率的影响不大。
【在本研究的物种中，针对不同类型的突变，物种寿命和突变率的关系】
针对各种类型的突变，物种寿命和突变率都是倒数关系，这说明我们看到的突变率和寿命的关系并不只是某一类突变导致的，而是对各种类型突变都适用。
本研究还特别关注了线粒体DNA，因为很多研究提示线粒体在衰老的过程中发挥了重要的作用。首先根据测序结果，可以推测每个细胞含有100-2000个线粒体基因组。物种线粒体DNA的突变谱相似，大部分突变是C->T和A->G的碱基替换，这些突变一般认为是由线粒体DNA复制错误导致的，而非DNA损伤修复。本研究估计，一个个体每个线粒体基因组大概会有0.23个可检测突变发生，对于线粒体而言，这一个突变率还是很大，产生的影响也很大。
总结：
尽管各个物种的食谱和生活史差异很大，但是他们都有相似的突变谱，提示在这些哺乳动物体细胞突变中，有相似的致突因素。本研究最要的发现是体细胞突变和物种寿命呈现倒数关系。突变率越大，寿命越短。在进化过程中，体细胞突变率应该会受到选择压力的。
【感谢阅读】
资料来源：Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N. et al. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
