技术分享 | 临床阶段产品共线和清洁确认实践

FDA于1991年发布了针对临床试验用药品制备的行业指南：《临床试验用药品制备指南（人用药和动物用药）》，简称1991指南。该指南中明确了产品污染和含量的巨大差异会产生严重的副作用和毒性，甚至会对药物的生理活性产生广泛的影响。FDA认为临床试验用药品的生产必须符合cGMP的规范，虽然临床试验用药品的生产与商业化产品的生产之间存在差异。因此，1991指南更多的是对21 CFR Part 211中一些经常被问到的章节在临床试验用药品生产过程中的操作和流程进行了澄清，其他的要求应当参照cGMP执行。

2008年FDA 发布了《I期临床试验用药品cGMP指南》，对用于I期临床试验的药品生产所需要遵守的cGMP要求进行了规定，从而豁免了I期临床试验的药品遵守21 CFR Part 211的要求，给予I期临床试验用药品生产更多的灵活性，临床II期和临床III期试验用药品生产依然参照1991年指南执行。在《I期临床试验用药品cGMP指南》中，明确了多产品设施（Multi-Product Facilities）的要求：

企业可以将同一区域或房间用于多种用途，包括生产其他研究用产品或进行实验室研究，但必须采取适当的清洁和程序控制措施，以确保不会出现物料或产品残留或混淆的情况。在这种情况下，一个区域的设计或布局应促进材料和设备的有序处理，防止混杂，并防止物料、上一批生产的产品、人员或环境对设备或产品造成污染。

2. EMA的要求

中国NMPA于2022年发布了GMP附录《临床试验用药品（试行）》，要求根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产的可行性评估。共线生产时，应当采取适当的控制措施（如阶段性生产方式等），最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。

在早期临床试验阶段，如对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、设备。临床试验用药品制备应当尽可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差错。应当制定清洁操作规程明确清洁方法，并进行必要的确认或验证，以证实清洁的效果。

2023年NMPA发布了《药品共线生产质量风险管理指南》，其中明确了关于临床试验用药品于商业化药品共线生产应当考虑的因素，延续了GMP附录《临床试验用药品（试行）》中要求了共线污染风险控制的理念，即：药理毒理数据不充分时，宜使用专用或者一次性生产设备。共线生产不可避免时，可采用阶段性生产和清洁确认相结合的方式。每批临床试验用药品生产结束后可采用目视并结合擦拭法和淋洗水法进行清洁效果确认，进一步细化了监管的要求。

基于上述法规和监管的要求，当涉及不同的临床试验用药品共线或者临床试验用药品和商业化产品共线时，一般都是采用清洁确认的方式来防止不同产品的污染。清洁确认的理想状态是在确定了下一批次产品，根据所共线的设备，计算出接受标准后，根据接受标准进行擦拭或者淋洗取样回收率研究，然后再进行擦拭或者淋洗取样，确认化学残留和微生物残留符合接受标准后，放行设备用于下一产品的生产。但是实际在更具体的清洁确认实施过程中，显然存在两个挑战：

1. 如何做到充分的回收率研究的同时实现生产的连续性？

以活性成分的擦拭取样为例，回收率研究是在一定的表面积上涂布一定量的目标擦拭对象的方式进行，该涂布量至少应能覆盖可接受标准对应的涂布量。但是对于临床试验用药品生产，特别是临床试验用药品的受托生产，其品种多、生产安排存在较大的不确定性。在这种情况下，有可能在临近生产才能确定残留限度，如果在确定残留限度之后再开始擦拭回收率的研究，在下一个项目开始前将会需要很长的等待时间，同时过紧的时间限也会给项目执行带来很多不确定性。

2. 如何解决微生物培养的等待时间？

微生物残留是临床试验用药品生产设备清洁确认的另一个接受标准，由于微生物样品需要至少5天的培养。如果等待微生物的结果再进行下一批产品的生产，极大的影响了生产的效率。如果通过风险评估采用不等待物生物结果放行设备，然后在微生物残留结果通过之后再放行产品的方式，一旦产生不符合接受标准的微生物结果，对于异常结果的调查和产品的质量影响评估又将是非常大的挑战。

1. 针对擦拭回收率研究

如果希望在获得确定的残留限度前开始进行擦拭回收率研究，那就需要建立一个默认的范围，尽可能覆盖所有可能会出现的残留限度。通过以往数十个项目历史数据的回顾，发现只有1个项目的限度低于10μg/25cm²，因此回收率研究的下限选择更保守的5μg/25cm²。当然，为了应对项目中有可能出现的低于5μg/25cm²的残留限度的情形，可以通过补充的回收率研究来覆盖实际残留限度或者再次清洁直至检测结果低于分析方法的检出限的方式来控制风险。

对于回收率研究的上限，从计算的限度上看，虽然有一部分项目的计算出来的接受标准大于100μg/25cm²，但是根据很多团队对于目视可见残留限度（Visible Residue Limit）的研究，例如：Fourman 和 Mullen的团队就发现当设备表面的残留量大于100μg/25cm²时，肉眼就可以观察到设备表面的残留，这也就意味着如果已清洁的设备表面无肉眼可见的残留，通常其活性成分残留应当不超过100μg/25cm²，因此，晶云星空选择100μg/25cm²作为回收率研究的上限。

由于回收率研究不再受限于残留限度，开展回收率研究的时间可以大大提前，从而为提高生产的连续性提供了保障。

2. 针对微生物残留

对于口服固体制剂的生产设备，通常步骤为：部件拆卸、饮用水冲洗至目视无可见残留、纯化水淋洗、干燥。在设备使用饮用水清洁至目视无可见残留后，设备表面最终的微生物残留主要受纯化水淋洗和干燥步骤的影响。不同于活性成分的残留，设备表面的微生物残留不会因产品不同而产生显著差异。因此，晶云星空通过连续3批的清洁验证，对设备清洁流程的微生物去除能力进行验证。不同的项目生产结束后，均使用该验证过的清洁流程进行设备清洁，然后只需要进行目视检查和活性成分的取样检测，在降低微生物污染风险的同时提升了生产效率。

晶云星空作为一家为全球客户提供高质量制剂研发、生产和临床供应服务的CDMO企业，一直秉承“科学和质量致胜”的核心价值观，充分运用QbD和质量风险控制的理念，提供一流的口服固体制剂解决方案。晶云星空致力于打造高标准、持续改善的质量文化，在确保产品质量要求不降低的前提下，更快速高效地完成客户项目的交付。

[1] FDA, “Preparation of Investigational New Drμg Products (Human and Animal)“ (1991)

[2] FDA, “Current Good Manufacturing Practice for Phase 1 Investigational Drugs” (2008)

[3] EMA, “EU GMP Annex 13: Investigational Medicinal Products” (2014)

[4] NMPA, “GMP附录：临床试验用药品（试行）” (2022)

[5] NMPA, “药品共线生产质量风险管理指南” (2023)

[6] G.L. Fourman and M.V. Mullen, “Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations” (1993)

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