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过犹不及，属实是放之四海而皆准的道理，就拿细胞癌变来说，许多时候癌变的发生，就是因为要应对时时刻刻都在发生的组织损伤，人体内相应不断重复的组织修复过程“过了”，其中的差错乃至失控就会为随后的癌变埋下伏笔[1]。而这种小概率的不幸，就最常发生在各种与外界接触的屏障组织，毕竟接触多损伤就多嘛。
但正如奇点糕所说，这种不幸毕竟是小概率事件，不然各种癌症就满天飞了，换句话说，人体内存在着能将正常组织修复和癌变区隔开来的调控机制。而近日，瑞典卡罗林斯卡学院研究者们在《自然》上发表的最新研究成果就证明了这一点：肠道中的肝脏X受体（LXR）通路，就是既能促进肠道上皮细胞在损伤后再生，又能抑制肠癌发生的一种调控机制[2]！
研究发现，在组织损伤需要修复时，LXR通路激活可使肠上皮细胞产生促修复的关键调控因子双调蛋白（amphiregulin, AREG）；但换到癌症场景中，LXR通路的激活则会调动适应性免疫应答抗癌，因此激活LXR通路就成为了一种既能促进组织再生，又不增加癌变风险的干预策略，这既可以帮助癌症患者，也可以用于炎症性肠病（IBD）等疾病的治疗。
一图总结论文主要发现
通过分析既往研究中，以放射线和葡聚糖硫酸钠诱导（后者常用于肠炎建模）小鼠小肠损伤后，小肠组织基因表达的改变，研究者们找到了4个受LXR调控的靶基因（Abca1, Apoc3, Apoa1和Apoa4），并在小鼠实验中用LXR激动剂证实，LXR通路激活可加快小鼠肠道损伤后的修复（如增加隐窝面积），且Abca1和Abcg1两个靶基因表达被明显诱导上调。
当然了，修复损伤后的组织和保护肠道不受损伤，是完全不同的两个概念，研究者们也专门分析证实，LXR通路激活的作用出现在损伤发生后，且促修复作用还不会使肠道内发生炎症反应或免疫细胞聚集，这也是一种降低风险的保护效应了。而在组织修复过程中必不可少的，则是被LXR通路激活促表达的双调蛋白。
激活LXR通路可在肠道损伤发生后起到促修复作用
而在LXR的上游，能够在肠道损伤发生后进行感知并将LXR激活的，则是CYP450单加氧酶家族成员CYP27A1，它会在放射线或DSS诱导肠道损伤后表达率先上调（最先发生在隐窝，此后是肠上皮固有层），而CYP27A1的作用就是产生LXR的配体27-羟基胆固醇（27-HC），配体多了，LXR通路当然就能活跃起来。
CYP27A1的表达上调是LXR通路激活的上游事件
加速损伤修复当然是好事，但奇点糕一开始也说过，癌细胞特别是癌症干细胞，有时候真会明晃晃地劫持正常的组织修复机制，用来帮自己无休止地增殖和进展，正如两百年前西方学者所说，“癌症是一种永不愈合的伤口”。如果要以激活LXR通路作为一种治疗手段，它是否会增加正常组织的癌变风险，也是必须要弄清楚的。
LXR，能Hold住吗？
本次研究的最后一部分，就在这个问题上收获了惊喜：研究者们发现，向自发性肠癌模型小鼠喂食LXR激动剂，就可显著减少小鼠肠道内的腺瘤数量和体积，而敲除Cyp27a1则作用恰好相反，这意味着CYP27A1-LXR通路确实能限制肠癌发生。空间转录组学分析显示，激活LXR通路可有效促进三级淋巴结构（TLS）形成，由此利好适应性抗肿瘤免疫应答，且这种免疫应答可能是由B细胞主导、T细胞辅助的。
CYP27A1-LXR通路能够限制肠癌发生
总而言之，激活LXR通路能加速肠道屏障修复、且不增加癌变风险，这对于炎症性肠病等疾病患者来说前景也太美好了，而卡罗林斯卡学院的研究者们还表示，对于放化疗等原因导致的肠道屏障受损，激活LXR通路或许也能加速修复，减少相关的治疗并发症，那，期待+1~
参考文献：
[1]Ge Y, Gomez N C, Adam R C, et al. Stem cell lineage infidelity drives wound repair and cancer[J]. Cell, 2017, 169(4): 636-650. e14.
[2]Das S, Parigi S M, Luo X, et al. Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis[J]. Nature, 2024.
本文作者丨谭硕
