秦朝统一全国后，李斯成为第一个封建王朝的丞相，在职期间废除分封制，设立郡县制，统一文字、货币，统一度量衡，为秦国发展做出了巨大贡献。
秦始皇去世后，李斯与赵高矫诏迫扶苏自杀，立胡亥为帝，史称“沙丘之变”。秦末时期农民起义爆发，李斯劝谏秦二世行使更严苛的律法，加强君权。后赵高在秦二世面前诬陷李斯谋反，秦二世将其关押并严加惩处。
秦二世二年（前208年），李斯被处以五刑，腰斩于咸阳，诛杀三族。
李斯上书秦王嬴政时，抓住了秦王想吞并天下的想法，并以此为中心向秦王分析了天下大势，同时引秦穆公雄霸天下的事例建议秦王抓住统一天下的机会吞并六国，完成大一统。
之后，秦王委任李斯为长史，听从他的计谋，暗中派遣谋士携带金玉珍宝前去各国进行游说。对各诸侯国的名士实行收买政策，收买不成便将其击杀，以此离间诸侯国君臣之间的关系。而后秦王派遣秦国良将出兵攻打六国，并委任李斯为客卿。
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