编辑推荐︱药物及个人护理用品的生态毒理

图1. PPCPs 的主要分类及代表物质。

作为近年来受到密切研究的重要有机污染物群体，PPCPs已被报道在全球水生环境中普遍存在，韩国、澳大利亚、美国、日本、印度尼西亚、印度、越南、巴西、加拿大、西班牙、中国等国家在地表水、沉积物和饮用水中均检出不同浓度水平的PPCPs。面对如此广泛及普遍的环境暴露现状，国内外对PPCPs的环境污染现状、迁移转化过程、分析检测技术、处理及降解手段、人体暴露情况、风险评估及生态毒理效应均进行了广泛研究。本文针对性地总结PPCPs在国内外环境中的暴露途径及污染现状、降解技术与机制、生态毒性以及对人体健康风险的研究进展。

1.1 PPCPs的环境来源及迁移转化途径

以往关于PPCPs来源的研究提供了其环境负荷信息，而关于这些化合物进入生态系统及其环境命运的研究大多是在人口密度高、生态资源丰富的地区进行的。个体家庭、产品生产场所、生活垃圾倾倒、大型农场及农业灌溉、污水处理厂和医疗机构排污等被认为是PPCPs进入不同环境系统的主要来源与途径。研究普遍认为，人体或动物用药是PPCPs最主要的来源之一。一般来说，药物经生物摄入后通过代谢反应，很大一部分离开人体或动物有机体，通过尿液或粪便带入污水或污泥中，因而污水利用、农业排放、生活污水和医疗废水的排放是其进入土壤和水体环境中的主要途径。国内外多项研究显示，PPCPs在环境中存在的主要来源是废水和污水处理设施（包括医院废水）的排放以及农业灌溉应用。同时，PPCPs生产中心和人类日常活动也是PPCPs环境污染的直接来源，PPCPs通过废水排放或日常洗浴等方式排放进入污水，它们通过市政管道进入污水处理厂去除，未降解完全的PPCPs将进入地表水或者下渗污染地下水源。生活垃圾和药企药渣中包含大量被丢弃的个人护理用品、过期药品和生产残渣，也成为PPCPs进入环境系统的一个重要环节。

PPCPs进入环境后，根据不同物质的特性和环境特征发生一系列的迁移转化行为。研究发现，水体中PPCPs经过物理、化学等过程自然分选后沉淀到水体底部，具有层状分布规律。土壤中的PPCPs也能通过农作物的富集作用最后被人体吸收。Chen等和Yu等发现，有较强吸附性的PPCPs，如三氯生和辛基酚，通过再生灌溉水或者有机污泥用作肥料进入土壤后，可通过土壤颗粒的表面吸附在土壤中积累，而一些在土壤水中吸收、挥发或降解较差的PPCPs，除了一小部分被植物吸收外，其他将会渗入地下水。同时，PPCPs可以通过喷洒再生水或通过接收土壤的挥发形成气溶胶进入大气。降水也会加剧PPCPs在环境中的污染，大气沉降、城市的地表径流等也对PPCPs在环境中的迁移转化起了一定的作用，将它们扩散到更远、更广的地方。综合以上，PPCPs主要环境来源及暴露途径如图2所示。

图2. PPCPs的主要环境来源和迁移转化途径。

1.2 PPCPs的环境浓度及分布特征

大量生产及快速消费需求促使PPCPs普遍存在于当前各种环境介质中。水生环境中报告PPCPs的检出研究最多，目前在全球水生环境中都有陆续报道检出不同浓度的PPCPs。Kasprzyk-Hordern等在中国、印度、日本、澳大利亚、法国和德国等不同国家的地表水中发现了大约43种个人护理产品，其浓度从not detected (ND)~1 293 000 ng/L不等，具体浓度取决于具体的化合物，其中，4-叔辛基酚（OP）和氯二酚（PCMX）为报告浓度最高的两种PPCPs，浓度分别为1 293 000和358 000 ng/ L。磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）在中国、斯里兰卡、意大利、美国、希腊、北欧、西班牙等不同国家/地区的地表水、海水、污水和沉积物中都有被报道检出，浓度在ND~934 ng/L, 最高浓度出现在斯里兰卡的地表水中。PPCPs在水生生物中也被广泛检出，例如，Zhao等于2019年曾对中国南方珠江口海水及水生生物（鱼和贝类海鲜）中对羟基苯甲酸酯类物质（Parabens）进行检测，研究发现多种Parabens及其代谢物在海水中的浓度在ND~1620 ng/L，在贝类海鲜中的浓度要高于鱼类，其最高浓度出现在桂花蛤、彩虹明樱蛤及象牙凤螺，分别为8190、7130和2440 ng/g。

除水生环境外，PPCPs也被发现存在于其他多种介质中。虽然PPCPs的挥发性低，参与大气环境的机会受到限制，但仍能在室内粉尘或空气中发现一些PPCPs，如室内灰尘样品中曾发现广泛用于个人护理用品和其他消费产品的硅氧烷，其总浓度范围为21.5~21 000 ng/g。Wang等也曾对美国、中国、日本和韩国四个国家的室内粉尘中所含的化学物质进行分析，结果显示可检测出含量高达110800 ng/g的parabens，其几何平均浓度从高到低依次分别为韩国（2320 ng/g）>日本（2300 ng/g）>美国（1390 ng/g）>中国（418 ng/g）。加拿大室内和室外空气中也发现佳乐麝香（HHCB）和Toxalid麝香（AHTN）的存在，浓度范围在0.09~18 ng/m³。同时，多种PPCPs存在于中国和美国的土壤中，其中值浓度范围在0.178~318.5 μg/kg，其中布洛芬的含量最高达318.5 μg/kg 。从国内外以往研究可以看出，环境中PPCPs的检测高度依赖于地理空间和时间因素、区域经济、PPCPs的可获得性和消费程度、废水处理设施和当地气候条件。因此，就目标化合物和检测到的浓度而言，PPCP水平的全球比较会存在很大差异。

近年来，随着经济的发展和人口的增长，中国成为一个PPCPs的生产和消费大国，这也导致PPCPs广泛存在于中国的各种环境介质中。据Katsikaros等在2021年的不完全统计，亚洲是近10年来报道水生环境（各类水体、沉积物、生物群）中PPCPs检出最多的区域，其中，中国又是贡献最大的亚洲国家之一，其次是印度和斯里兰卡。因此，PPCPs在我国环境中的广泛暴露所带来的环境生物效应需引起重视。

2 PPCPs的降解技术与机制

由于PPCPs的大量使用导致其持续不断地输入环境中，造成“假持久性”现象，故研究其降解技术及机制成为必要。以往关于PPCPs降解技术的研究主要集中在水生环境中。目前环境中常见的降解方式主要有水解、光解、生物降解（植物吸收降解和微生物降解）及其他化学降解，同时在降解过程还会受到pH、温度、共存离子等影响，且在各种降解过程中生成的产物也有所不同。其中，抗生素在水环境中主要发生光降解；布洛芬、碘普罗胺、咖啡因等更易发生生物降解；而自然界中PPCPs发生水解的概率较低，酯类、磺胺类和酰胺类是其中最常见的易水解的官能团，除此之外，四环素类等因为吸附到沉积物中，也会发生水解反应。PPCPs的降解机制也有许多，主要包含羟基化、甲酰化、脱磺化、环化、脱氨基、脱卤、脱羧、氧化还原等。

PPCPs在水环境中消除或浓度降低的一种重要途径是水解，其实质是亲核取代反应，即由亲核基团（氢氧根离子或水分子）进攻化合物中的亲电子基团，并取代与之相连的带负电趋势的强吸电子基团。比如，高雪泉发现青霉素G和阿莫西林通过侧链对β-内酰胺羰基的分子内亲核攻击，C—N键断裂开环进行水降解，而磺胺类抗生素的主要水解产物为磺胺酸、苯胺和对氨基苯磺酰胺（图3）。Huang等研究发现四环素的水解是其一种重要的转化方式。以往的研究表明，pH会影响水解速率和水解产物，因为不同酸碱度与目标PPCPs会产生不同的化学反应。例如，磺胺类和大环内酯类抗生素在pH=7的环境下活性较低且水解速率缓慢，而β-内酰酯类抗生素几乎在任何pH条件下降解速率都很快，而金霉素在碱性及中性条件下的水解速率明显高于酸性条件；泰乐菌素A在酸性条件下可水解成泰乐菌素B，而在中性和碱性条件下，则可产生泰乐菌素-A-丁间醇醛和一些极性的分解产物。同时，温度也是影响PPCPs水解的一个重要因子。有研究显示金霉素在高温（70 ℃）条件下的水解速率远高于低温（20 ℃）条件，磺胺类药物在70 ℃条件下最高水解速率可达41%，而在20 ℃时的水解速率大大降低。

图3. 磺胺甲噁唑的降解途径及产物。

光降解也是PPCPs在环境中降解的主要途径之一，其机理主要就在于分子吸收光能变成激发态从而引发各种反应。光降解可分为直接光解和间接光解，具有吸光基团的PPCPs可吸收光能直接进行降解；不具备吸光基团的PPCPs化合物需要通过接受环境中其他物质吸收的光能传递获得能量，从而发生间接光降解反应。比如，阿昔洛韦在加入催化剂吸收光能后，发生电子跃迁，生成电子-空穴对，从而对表面污染物进行氧化还原，或氧化吸附的氢氧根，生成强氧化性的氢氧自由基。而在加入Fe-ZnS@TiO2/镍泡沫光催化体系后，磺胺甲噁唑通过S—C键或S—N键断裂，以及羟基化和氧化过程，可降解为多种中间或终极产物（图3）；双氯芬酸则会发生环化、脱羧、脱氯羟化和直接羟化反应，以降解得到多种中间和终极产物（图4）。

图4. 双氯芬酸的降解途径及产物。

PPCPs的生物降解是常见的一种降解方式，可包含植物吸收降解和微生物降解。植物吸收降解一般是指PPCPs通过植物吸收、富集和转化过程来达到其在环境中的消减。多项研究结果显示，PPCPs可通过根系吸附，在蒸腾作用的驱动下，跨过细胞膜的双分子层进入细胞组织液，随后转运到其他组织器官并在不同组织器官累积，最终实现PPCPs的去除。Zhang等也发现水葱可通过根系摄取咖啡因和氯贝酸，并将其转运到芽等组织中进一步吸收；香蒲的种植可使布洛芬在人工湿地中的去除率提高33%，同时使萘普生的去除率提高至近2倍。此外，微生物降解是指微生物在好氧或缺氧条件下，通过一系列生化反应改变PPCPs的化学结构，最终达到降解去除的目的。如酮基布洛芬的生物降解，是在好氧条件下被部分矿化，沿着联苯、联苯醚的途径进行；对于咖啡因的生物降解，主要是通过脱甲基过程来进行。微生物降解的效率很大程度受活性物质的影响，单一菌种和混合菌种带来的降解结果存在差异。比如，来自污染地区的假单胞菌种类通过酶（细胞色素）分解使卡马西平降解为多种不同产物（图5），降解率达到47%；而反硝化菌PR1在修复56 h内成功将磺胺甲氧基吡啶、磺胺甲噁嘧啶、磺胺噻唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲噁嘧啶和磺胺吡啶药物分别分解为98%、100%、47%、98%、48%和100%。研究也发现双氯芬酸也可通过单一或混合菌种进行生化反应降解为多种不同产物（图4）。

图5. 卡马西平的降解途径及产物。

3 PPCPs的生物毒性效应

PPCPs进入环境中后，由于其理化特性使其能够在水性环境中持久存在，而传统的水处理方法不能有效去除这些化合物，通过迁移转化、生物累积，给水生生物和人类带来一定程度的生物毒性效应。PPCPs在生物体内可以通过多种毒性通路来对生物产生毒性效应，比如，PPCPs可以促进产生过多的过氧基ROS来损坏RNA、DNA和蛋白等生物分子成分，诱导脂质过氧化反应，形成氧化压迫，进而引起机体整体的损伤；其次，PPCPs与内质网应激（ER stress）相关，抑制存在于内质网和线粒体中的包含众多对药物生物转化至关重要的酶的细胞色素P450s（CYPs），从而扰乱整个生物转化系统。整体看来，PPCPs比较典型的毒性可概括为急性毒性、慢性毒性、神经毒性、生殖与发育毒性、内分泌干扰、免疫毒性、心血管毒性及其他毒性（图6），同时，不同化合物具有不同种类和不同程度的生物毒性。

图6. PPCPs的主要毒性路径及分类。

3.1 急性毒性

对水生生物中PPCPs的急性毒性研究中，所研究的化合物中，右丙氧基苯、舍曲林、硫硝嗪和苯海拉明被认为对所研究的藻类、无脊椎动物和鱼类种群具有相对较大的急性毒性。研究还发现，细菌、鱼类和两栖动物对镇痛药物的急性毒性相对不敏感，而浮游植物和无脊椎动物对镇痛药物的急性毒性最为敏感。藻类中常检测到三氯卡班、三氯生及其代谢物，它们是水生环境中植物生物量丰度最高的，对无脊椎动物、鱼类、两栖动物、藻类和植物的急性毒性研究表明，三氯生及其衍生物的毒性高于三氯卡班。然而，绝大部分急性毒性研究均基于高浓度试剂暴露，与实际环境浓度相差甚远。总的来说，抗心律失常、抗抑郁、抗糖尿病、抗雄激素和合成雌激素在预期的环境浓度下不会造成急性毒性风险。值得注意的是，在环境中PPCPs总是以混合物的形式存在，因此即使某一特定物质不构成急性毒性风险，但当它与一种或多种有毒或无毒化合物结合时，可能会变得具有显著毒性。例如，双氯芬酸、布洛芬、萘普生和阿司匹林的混合物对同一物种具有相当大的急性毒性，而单独使用时它们都没有毒性。

3.2 神经毒性

自然环境中PPCPs浓度水平很低，多处于痕量级别，通常不易引起急性毒性，但长期存在于环境中，通过生物累积，会对生物产生慢性毒性。多种PPCPs经研究发现具有神经性毒性效应。例如，精神活性物质阿普唑仑、劳拉西泮、可待因和吗啡的暴露能够干扰稀有鮈鲫不同神经传递系统的神经化学物质，从而影响其行为，表现出神经毒性效应。对乙酰氨基酚在30 mg/kg水平导致小鼠的记忆力和学习能力都下降。咖啡因（50 μg/L）和卡马西平（0.1 μg/L）对蛤蜊会产生神经毒性作用，最低浓度对乙酰胆碱酯酶（AChE）有显著诱导作用（p<0.05），较高浓度对AChE活性有显著降低作用。此外，乙炔雌二醇（EE2）被广泛用以避孕，并被认为是无脊椎动物的神经内分泌干扰物，研究发现暴露于EE2（仅环境浓度）、心得安、布洛芬、氟西汀的海蠕虫可被诱导神经毒性。

3.3 生殖与发育毒性

许多抗生素、荷尔蒙、香料、防晒霜产品、止疼药和抗抑郁药等都被发现具有明显的生殖和发育毒性。由于在水生生物体内具有很强的生物积累趋向，人造麝香成为最常以被研究调查的个人护理产品。其中，多环麝香是最危险的，因为它们不仅会积聚在鱼蚌类，还会生物累积在人类的母乳中。通过8周斑马鱼染毒暴露实验发现，麝香酮会降低雌鱼的鱼体质量和体长，减弱繁殖能力，且其毒性效应最低浓度为33 μg/L。抗生素长期暴露会对妊娠雌性斑马鱼带来潜在的生殖影响，Qiu等通过对雌性斑马鱼进行15种常见抗生素的染毒暴露实验，发现所研究的多种抗生素混合毒性给斑马鱼子代带来明显的生长障碍。Aguirre- Martínez等发现布洛芬、卡马西平和新生物素可对海蛸造成DNA损伤，产生基因毒性作用（p<0.05），而且，卡马西平在0.625 mg/kg水平对昆虫28天暴露可抑制蛹的形成。研究还发现，17β-雌二醇对鼠和鱼类都具有生殖毒性，影响产卵、子宫反应和子宫伤害，而防晒霜产品在长期暴露后会降低底栖无脊椎动物的繁殖率并增加死亡率。

3.4 内分泌干扰

部分PPCPs具有内分泌干扰特征，比如激素、药用孕酮、部分抗生素和化妆品等，可以导致体内激素水平紊乱。许多水生物种在检测到的环境雌激素浓度水平下表现出性抑制。研究指出，一些PPCPs也已被报告会在鱼类体内生物积累，导致雌性化效应。防晒霜产品因具有高度亲脂性（log Kow=3~7）和环境稳定性，它们可在水生生物中生物累积并具有雌激素活性的倾向，而一些基于大鼠的体内外试验研究发现，当高剂量摄入时，其中一些防晒霜组分可模仿雌激素功能，并在体内引起甲状腺肿的抗甲状腺作用。此外，血脂调节药吉非罗齐在1000 μg/L即可对贻贝带来明显的内分泌干扰效应。

3.5 免疫毒性

PPCPs的免疫毒性近来受到高度关注，虽然目前关于它的免疫毒性或免疫遗传研究信息还不多，但针对免疫毒性的研究正在不断增加。多种化合物都在研究中都表现出了一定程度的免疫毒性效应。Qiu等发现恩诺星沙可诱导肠道菌群介导斑马鱼的免疫抑制，抗生素四环素通过NF-κB通路可引起跨代免疫抑制。而常被用作食品添加剂、抗氧化剂和香料的丁羟基甲苯，经常引起皮肤、眼睛和肺部的刺激，并对免疫系统有毒。氟西汀也被研究发现可以明显影响蛤的免疫参数和乙酰胆碱酯酶活性。

3.6 心血管毒性

多种PPCPs也表现出对心血管系统有一些负面影响。例如，咖啡因作为世界上消耗最多的兴奋剂也是一类PPCPs，根据Doepker等的研究，它与触发生殖、行为和心血管影响有关。西布曲明（sibutramine）是一种治疗肥胖的口服药物，非法使用含有西布曲明的药物会引起心血管毒性问题[，而且，西布曲明在30 mg/kg水平可明显提高小猎犬的心跳和血压。研究还发现双氯芬钠（5~ 50 μg/L）和萘普生（1232 μg/L）对鱼类肾造血功能和鳃的完整性都表现出负面影响。

3.7 其他毒性

除了以上毒性外，PPCPs还被发现具有一些其他毒性。比如，一定浓度的双氯芬酸、三氯生、心得安、阿替洛尔和美沙拉嗪能够诱导线粒体活性氧过多产生，影响脂肪合成，对鼠和家禽的心脏、肝脏和肾脏造成毒性损伤。而在对无脊椎动物大型蚤、蛤仔、贻贝的研究发现，卡马西平、布洛芬、对乙酰氨基酚、氟西汀、心得安等化合物可调节各类酶活性，影响花生四烯通路，诱导氧化应激和DNA损伤，降低大型蚤进食率等。除此之外，比索洛尔、酮洛芬和双氯芬酸可以影响改变藻类的叶绿素、调节酶活性及细胞形态，以及光合群落的组成。

4 PPCPs的人群健康风险

4.1 PPCPs在人体内暴露特征

尽管大部分环境中的PPCPs浓度在ng~μg级别范围，但低浓度的多种PPCPs经过长时间暴露和协同作用，在生物累积过程下，依旧给生态环境及人体健康带来不可忽视的危害和严重威胁。PPCPs通过环境暴露进入人体后，会进行生物蓄积，已有大量研究显示，PPCPs在全球各地的人乳、血液、尿液、粪便、指甲、脂肪、皮肤等多种人体标本中均有被发现，其浓度范围在ng/g和ng/L级别（表3）。人类一般通过日常使用个人护理用品或饮食摄入接触PPCPs。日常个人护理用品中包括牙膏、洗发水、沐浴露、香皂、润肤露和化妆品等，包含大量的化学品，有常见的抗生素、三氯生、人工麝香、香精等。Li 等曾在3~24岁儿童和成人人群尿液里检测出平均浓度高达3.55 μg/g的三氯生。而在奥地利，人工麝香多环化合物佳乐麝香和二甲苯麝香在成人血浆的检出浓度范围为11~450 ng/L。人工麝香也曾在中国四川、美国、丹麦、瑞典等国的人体母乳样品中被检出，其脂质含量范围为<1.4~917 ng/g。很早以前，Høverstad等研究正常服用药物6天内的病人排泄物中的抗生素含量，就发现红霉素、萘啶酸和万古霉素在粪便中都有较高检出浓度。此后，Wang等在普通人群（儿童、青年和老年人）粪便中检测出多种抗生素，其最大浓度值分布在16.78~ 45.4 μg/kg。

4.2 人群健康风险

可以明确的是，即便目前发现的环境水体中的PPCPs暴露浓度暂不会对人体造成急性毒性，可如果一旦处于长期暴露和生物蓄积，引发慢性毒性是不可避免的。比如，虽然饮用水中的PPCPs环境浓度对人体产生终身的影响一般要在几十年后才会显现，但生殖和发育缺陷、睾丸激素水平降低、睾丸癌和甲状腺癌的发病在较短的暴露时间内是常见的。而且，一些PPCPs具有很强的致病性，激素类药物，如硝基呋喃类、雌激素等药物已被证明具有三致效应（致突变、致癌、致畸）。同时，PPCPs还可作为内分泌干扰物，即便是在远低于环境浓度的浓度下也已经被证明具有内分泌干扰效应，对人体内分泌系统存在潜在危害与风险。另外，食用含有残留PPCPs的农作物、蔬菜和水果可能会引起儿童的过敏反应，并在短时间内大量摄入的情况下产生交互作用。而对于残留抗生素丰富的蔬菜摄入后，人群也会出现抗菌药物耐药性。

就PPCPs化合物对人体健康的毒性影响来说，研究表明，基于预测的危害、潜在的生物积累和频率，心血管和胃肠道药物是最危险的类别。例如，在西班牙的一项案例研究中，Ortiz de García等估计了49种PPCPs对生态和人类健康的毒性影响得分，结果显示，某些受体阻滞剂（如缬沙坦、伊贝沙坦）、血脂调节剂（如辛伐他汀、阿托伐他汀）、H2阻滞剂（如奥美拉唑）和抗抑郁药（如舍曲林）是环境中所有环境部分对人体健康风险最高的药物。在当下的研究背景下，虽然很难准确地指出PPCPs对人类健康的有害影响，但常见的健康影响是神经系统损伤、激素功能改变、发育迟缓、癌症、免疫和内分泌系统破坏以及生殖障碍。

PPCPs作为近年来被高度关注的一类新兴污染物，虽然已有许多研究，但目前对PPCPs生态毒理效应及人体健康风险方面的了解还远远不够全面。现有的大量研究主要集中在水生环境中PPCPs的检测、风险评估等方面，在以往的研究基础上，未来的研究还需要突出表现在以下4个方面。

（1）PPCPs污染物群体在日渐扩大，目前对于PPCPs的研究集中在几类主要化合物上，未来需扩大范围，对更广泛的PPCPs化合物进行研究来补充研究盲点。

（2）目前对于PPCPs生物毒性研究多为选取高试验浓度进行急性毒性和亚急性毒性研究，这与实际环境暴露情况不符，今后的毒性研究应更基于接近实际环境浓度。

（3）环境中的污染物都不是独立存在且不是单一毒性，未来研究应关注PPCPs种类间及与其他污染物之间的联合毒性和环境效应协同作用。

（4）需深入了解PPCPs所产生的环境健康效应，对敏感人群（职业暴露者、胎儿、婴幼儿、孕妇等）面对普遍的环境暴露时所产生的人体健康效应进行深入了解研究。