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第一作者：Baptiste Roure
通讯作者：Alessandro Ruffoni，Daniele Leonori
通讯单位：德国亚琛工业大学
DOI：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08342-8
噻唑和异噻唑是药物和农用化学品开发中的优势结构单元。这些衍生物的合成通常根据具体情况进行设计、开发和实施。有时，缺乏针对特定目标的可靠合成方法可能会带来重大困难，甚至阻碍进一步研究的特定衍生物的制备。本文报告了一种概念上不同的方法，通过光化学照射可以选择性且可预测地改变噻唑和异噻唑的结构。在光激发下，这些衍生物填充它们的π,π*单重态，并经历一系列结构重排，导致整个环系统及其取代基的整体排列变化。这意味着一旦初始的杂芳骨架已经制备好，它就可以作为通过选择性结构排列进入其他分子的入口点。这种方法在温和的光化学条件下操作，能够耐受复杂的骨架和化学上不同的功能团。初步研究还表明，该方法有潜力扩展到其他唑类体系，包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异恶唑。这一策略确立了光化学排列作为一种强大而便捷的方法，用于从更易获得的同分异构体中制备复杂且难以获取的衍生物。1.总体而言，这些五元环杂环的合成主要依赖于多步制备适合缩合化学的功能化前体，但在异噻唑的情况下，这一过程要困难得多（图1a）。随后的功能化通常通过例如酰胺化、烷基化和交叉偶联反应（如Suzuki-Miyaura）实现片段偶联。然而，这需要获得具有正确功能团位置的衍生物，这往往很难实现并且/或仅限于特定的位置。此外，交叉偶联反应对杂芳化合物的取代模式高度敏感，许多系统缺乏有效的使用方法。详细的分析可以在补充材料中找到，涉及噻唑和异噻唑系统的交叉偶联反应。基于过渡金属催化的C–H活化或自由基中间体的策略简化了这些努力，但它们仍然依赖于邻位功能化的导向基团或针对内在更活跃位点的靶向。举例来说，尽管在C2位置取代噻唑很容易，但要针对C4或C5进行取代则更具挑战性。这意味着复杂的衍生物需要定制起始材料，这些材料必须具有正确的取代基和/或功能团以便进一步扩展，这通常导致长步骤或低产率的合成序列。2.在探索开发噻唑/异噻唑合成的替代策略时，本文考虑了使用易于获取的材料所带来的合成优势，然后将其转化为不同的杂芳系统（路径a；例如，从噻唑到异噻唑）或保持杂环骨架“固定”，并在环上移动取代基（路径b；例如，从C2取代的噻唑到C4取代的）（图1b）。1.首先，本文专注于对单取代的噻唑/异噻唑进行排列组合，并从制备和评估含有苯基（Ph）的六种衍生物11-16（图2a）的行为开始。通过这项初步的光化学稳定性研究，我们发现C4-Ph-噻唑12和C3-Ph-异噻唑14在室温下照射（λ = 310 nm）时在多种溶剂中基本稳定。因此，本文着手开发合成条件，将其他衍生物转化为12和/或14。令人欣喜的是，以二氯乙烷（DCE）作为溶剂，对2-Ph-噻唑11进行照射，选择性地将其转化为C4-Ph-噻唑12，产率良好（路径a）。令本文惊讶的是，将反应介质从DCE改为甲醇（MeOH）完全改变了反应的选择性，主要产物变为C3-异噻唑14，同样产率良好（路径b）。此外，由于添加剂通常会影响光化学反应的表现，本文对不同性质的各种物种进行了筛选，发现添加三乙胺（Et3N）可以进一步增加反应的产率。2.通过计算研究11→12和11→14的转化（图2b），初步了解了排列方向性。照射后，11填充到其单重激发态，该激发态具有p,p*构型。从那里开始，S1/S0锥形交叉被确定是无障碍的，并导致德瓦尔中间体B1的形成。这个物种可以返回到11，但“硫原子行走”到B2被确定有更低的能垒。这种价键异构体在热力学上更稳定，可以通过电环开环提供12。本文认为观察到的12的光稳定性是基于它的光激发应该伴随着热松弛而不是形成B2。实际上，其对应的S1/S0锥形交叉点在几何上与11所识别的非常不同，并且与基态12非常相似。本文认为这是最终控制此例子排列方向性的关键方面。本文还考虑了进一步的“硫原子行走”，因为从B2可以引导到B3，最终形成14。本文的分析支持通过B2形成12在热力学上是可行的。然而，由于B2→B3的转换也有一个可接近的能垒，本文提出溶剂效应可以充分扰动系统，从而在特定条件下导致14的形成。1.为了继续理解这种排列方法对反应性的影响，本文试图在具有Ph、Me和H取代基的完整十二元组噻唑/异噻唑衍生物上对其进行基准测试（图3a）。在这种情况下，所有的杂芳位置都被区分开，因此上述讨论的每种排列路径都可能引发分支，从而产生两种同分异构体产物。十二元组库中开发的排列网络如图3a所示。总体而言，底物遵循了在六个Ph取代衍生物11–16中识别出的反应性趋势。因此，C2-Ph-噻唑21和22分别以中等产率转化为28（路径a）或23（路径b）和24（路径d）或27（路径c）。有趣的是，尽管22的排列需要添加Et3N，但本文偶然发现N,N’-二甲基硫脲（DMT）有利于提高21反应的产率。C5-Ph-噻唑25在MeOH中照射选择性地形成异噻唑29（路径f）或210（路径e），这完全取决于Et3N的存在。异构体26只能转化为29（路径g），这种排列以高产率发生。最后，C4-Ph-异噻唑210导致噻唑24（路径h），而两个C5-异噻唑211和212分别选择性地转化为23（路径j）或28（路径i）以及29（路径k）或27（路径l）。2.本文接下来评估了吸电子酯基团的影响（图3b）。在这种情况下，由于缺乏合成方法，无法组装完整的Ph和酯双取代衍生物的十二元组库。然而，使用排列化学方便地获得了异噻唑37，并进一步证明其与噻唑33一样光稳定。因此，在六种可能的噻唑衍生物中，本文确定了31、32和34是有反应性的（更多信息请参见补充材料）。因此，31通过排列转化为噻唑33，而32和34都以良好产率收敛到异噻唑37。值得注意的是，34的反应性，因为C4-Ph噻唑（12、23和24）之前被鉴定为光稳定的，这显然可以通过在C5引入一个酯基团来调节。此外，合成与37取代模式匹配的标准底物需要在使用有毒且腐蚀性的（氯羰基）硫酰氯的缩合化学条件下进行。1.这种化学方法不仅限于孤立的杂芳化合物，还可扩展到双环噻唑，从而可以获得相应的双环异噻唑，目前关于后者的合成方法很少（图4b）。具体来说，环己烷和环庚烷稠合的噻唑（181和191）分别选择性地转化为相应的异噻唑（182和192）。通过在饱和环的C6位置引入取代基，如OMe（201）和偕二氟（211），我们能够确认排列是通过C2与氮原子以及C3与C4之间的双“1,2-交换”进行的。这种重排不仅改变了杂芳核心（从噻唑到异噻唑），还将取代基从产物的C6位移动到C7位（202和212）。2.到目前为止，这种排列化学已经用于噻唑和异噻唑核心之间的相互转化。本文认为这个概念有可能扩展到更广泛的唑类家族。支持这一点的初步结果如图4c所示。例如，本文成功地将这种反应性应用于苯并[d]异噻唑（241），在叔胺和季铵官能团的存在下，以高产率发生了结构重排，生成了相应的苯并噻唑（242）。在这里，C2与氮原子之间发生了选择性的1,2-交换。1.最后，图5a-k展示了十个代表性例子，其中这种光化学排列逻辑被可靠地用于排列生物活性材料的结构。这使得我们能够直接获取其他复杂和生物活性的材料，同时探索未经充分探索的化学空间，而无需大量的从头合成努力。吲哚类天然产物camalexin（301）在许多十字花科植物中被发现，具有有趣的抗前列腺癌特性（图5a）。这个C2芳基化的噻唑被选择性地转化为相应的C4异构体（302）或C3异噻唑衍生物（303），产率中等。抗糖尿病药物azoramide 311和抗炎药fenclozic acid 321含有一个带有C2芳香单元和C4羰基烷基链的噻唑环（图5b和c）。这些衍生物被选择性地转化为噻唑312和322，其中芳香基和烷基链被“互换”，或者转化为所有杂环位置都被交换的异噻唑313和323。值得注意的是，312和322最近被开发为潜在的抗菌剂（312）或抗癌药物（322），这两种生物特性与母体药物展示的特性大不相同。此外，制备312需要四个步骤，涉及缩合和多步功能化，这些可以通过这种方法避免。本文引入了一种替代策略来制备噻唑和异噻唑衍生物，通过光化学照射“改变”杂环结构。这一蓝图提供了一种新的逻辑，即通过化学排列使得一个完全官能化的杂芳烃能够直接用作不同结构同分异构体的前体。这提供了合成上的优势，易于制备的衍生物可以转化为合成上具有挑战性的衍生物，同时也可以将单一衍生物的可访问类似物数量增加一倍甚至三倍，而无需从头开始合成。Roure, B., Alonso, M., Lonardi, G. et al. Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08342-8https://www.nature.com/articles/s41586-024-08342-8
