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细胞核表达STAT6和/或CK的肿瘤
孤立性纤维性肿瘤是以NAB2::STAT6融合为特征的成纤维细胞肿瘤，其发病部位较为广泛，在头颈部肿瘤占比5-27%不等，常见累及鼻腔和眼眶。
组织学上，孤立性纤维性肿瘤的特征是形态均一的胖梭形细胞，呈无序排列（即patternless），背景为程度不等的胶原至黏液样表现，伴分支的扩张血管。细胞也会存在某些变异，如脂肪样分化（脂肪形成型孤立性纤维性肿瘤）、上皮样细胞、透明细胞、多核巨细胞。罕见情况下，孤立性纤维性肿瘤还可出现间变性转化/去分化，形态学上出现显著恶性多形性形态、并伴大量核分裂及显著会阿斯。已知该肿瘤可异源性分化为其他间质成分（如横纹肌肉瘤样、骨肉瘤样）、上皮成分（如神经内分泌表现、鳞状），但极为少见。
图3.(A)典型孤立性纤维性肿瘤，细胞密度低至中等，间质致密胶原化，伴“鹿角状”血管；(B)高倍镜下，瘤细胞为形态温和的卵圆形至纺锤形，混杂有胶原性间质，细胞分界不清，细胞核卵圆形至成角表现，染色质分布均匀。(C、D)富于细胞的孤立性纤维性肿瘤，细胞丰富，伴特征性的鹿角状血管；高倍镜下细胞呈致密、无序排列，细胞形态与经典型孤立性纤维性肿瘤的细胞并无区别。
免疫组化方面，孤立性纤维性肿瘤弥漫、强阳性细胞核表达STAT6，该标记的敏感性近100%，特异性大于95%；90-95%的病例表达CD34。脑膜及头颈部也有CD34阴性孤立性纤维性肿瘤的报道。部分肿瘤可局灶表达S100、细胞核表达β-catenin、CK（AE1/AE3）、EMA。
目前对于孤立性纤维性肿瘤的诊断，推荐用STAT6免疫组化；但间变性/去分化区域可能会有STAT6及CD34的表达缺失。如果免疫组化STAT6阳性，则无需证实NAB2::STAT6融合即可做出孤立性纤维性肿瘤的诊断。由于该融合中涉及NAB2和STAT6的不同外显子而会产生多种类型的融合，因此其分子诊断更为复杂，需要可以检出包括内含子融合在内的20多种融合类型的多重检测。因此，对于证实孤立性纤维性肿瘤的诊断来说，免疫组化STAT6要比常规分子检测更为敏感。
尽管STAT在孤立性纤维性肿瘤的诊断中很有帮助，但有两个陷阱需要注意。约18-20%的去分化脂肪肉瘤及部分GLI1扩增的间叶性肿瘤也可表达STAT6，这是由于位于12号染色体q13.3-q15处的STAT6与MDM2、CDK4、和/或GLI1共扩增所致。需要注意的是，去分化脂肪肉瘤和GLI1扩增的间叶性肿瘤中，STAT6的表达见于细胞核和细胞质，而孤立性纤维性肿瘤中STAT6的表达局限于细胞核。此外，去分化脂肪肉瘤和GLI1扩增的间叶性肿瘤都表达MDM2和CDK4，而孤立性纤维性肿瘤不表达这些标记。GLI1改变的间叶性肿瘤特点为卵圆形至上皮样细胞呈巢状及片状，有纤细的毛细血管分隔，这与孤立性纤维性肿瘤中的扩张血管也是不同的。最后，去分化脂肪肉瘤在鼻腔鼻窦属于极为罕见病种，而GLI1改变的肿瘤也还未见发生于该部位的报道，因此这一免疫组化陷阱主要体现在其他解剖部位。
最近在头颈部报道了四例伴NAB2::STAT6重排、形态学有独特表现的肿瘤。其中两例发生于鼻腔，且有类似于畸胎癌肉瘤的双相型表现，即有数量不等的上皮成分和间质成分，前者如神经上皮、鳞状上皮、伴黏液的腺上皮，后者如横纹肌母细胞成分。免疫组化表现与其组织学分化相对应。此外，STAT6在梭形细胞区域细胞核阳性，而在上皮区域和神经上皮巢中均为阴性。这两例肿瘤都还有CCND1、CTNNB1、BRCA2基因的突变以及其他突变，这些一般都不见于孤立性纤维性肿瘤。另外两例发生于口腔及咽旁，形态学仅为均一的上皮样细胞，免疫组化表达STAT6、S100、AE1/AE3、p63、p40、desmin。尽管这些特征存在GLI1改变肿瘤的可呢个，但FISH检测GLI1改变为阴性。作者提出，还不清楚这组肿瘤是碰撞瘤、还是去分化的孤立性纤维性肿瘤、或者是与孤立性纤维性肿瘤在分子特征方面有重叠的新型病种。
关于滑膜肉瘤的临床及组织学特征，此处不再赘述。多年以来，滑膜肉瘤诊断中的免疫组化仅限于CK、BCL2、CD99的表达。对于滑膜肉瘤诊断具有较好敏感性和特异性的第一个指标是TLE1，这在基因表达谱研究中也得到了证实。如很多其他标记物一样，随着应用的增加，TLE1的表达已可见于多种肉瘤和癌。就梭形细胞肿瘤来说，TLE1的表达常见于血管瘤样纤维组织细胞瘤、BCOR改变的肉瘤、鼻腔鼻窦球周皮细胞瘤，罕见情况下可见于恶性外周神经鞘瘤、孤立性纤维性肿瘤。因此，鼻腔鼻窦梭形细胞肿瘤的诊断中，不要因此而误判。
据报道，针对滑膜肉瘤特征性SS18::SSX融合位点的抗体在诊断中的敏感性高达87-95%，特异性近100%；针对SSX中C末端的抗体检测则敏感性大于90%、特异性为93-96%，罕见的假阴性出现在未分化多形性肉瘤、平滑肌肉瘤、黏液纤维肉瘤等梭形细胞肉瘤中。有限的病例研究中，恶性外周神经鞘瘤、孤立性纤维性肿瘤、鼻腔鼻窦球周皮细胞瘤中均为阴性。因此，这两项标记是SS18::SSX基因融合所致滑膜肉瘤所特有，似乎是所有解剖部位滑膜肉瘤诊断的可靠替代性标记，可用于取代分子或细胞遗传学检测。伴特殊融合的罕见滑膜肉瘤也有描述，这类针对经典融合的抗体可能无法识别。
最近在多个解剖部位报道了一组伴EWSR1/FUS::POU2AF3(此前称为COLCA2)融合的肉瘤，好发于头颈部、尤其鼻腔鼻窦处。大部分病例发生于年轻至中年人，并无性别差异。该组肿瘤形态学为双相型，即梭形至星型细胞、围绕着肥胖上皮样细胞和圆形细胞形成的结节及细胞巢。
有作者在其8个病例中注意到有两种组织学表现：一组是低级别、轻度非典型的梭形细胞，另一组是细胞核深染、圆形至梭形的高级别细胞。此外，也有异源性分化，具体体现在个别病例出现上皮(产黏液的腺体、神经内分泌)、横纹肌母细胞、骨肉瘤样区域等。该报道中发现其免疫组化表达多种多样，程度不等的表达CK、EMA、神经内分泌标记、S100。
由于这类病例形态学为双相型，且免疫组化表达上皮标记，因此常与滑膜肉瘤混淆。所以实际工作中需要加做滑膜肉瘤特异性抗体(如SS18-SSX或针对SSX中C末端的抗体)，或进行分子检测。此外，不管该组肿瘤的形态学表现如何，伴EWSR1/FUS::POU2AF3融合的肉瘤都是侵袭性行为，会有复发及转移。（未完待续）
本文来源：华夏病理网微信公众号（ID：HPIN2006）
责任编辑/薛德彬
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