【柳叶刀呼吸病学】ROMISing--支气管扩张吸入抗生素

文摘   2024-10-14 00:04   北京  

根据所谓的支气管扩张恶性漩涡假说,支气管慢性感染是导致支气管炎症反应和气道结构损伤的主要特征。长期感染铜绿假单胞菌的患者病情加重的风险较高,肺功能下降速度加快,病情加重和住院次数增加,死亡率也较高。在过去的三十年中,由于吸入式抗生素能够直接在感染部位达到高浓度,且毒性和细菌耐药性风险较低,因此在临床实践中得到了更广泛的应用。然而,到目前为止,针对支气管扩张症进行的随机临床试验显示的结果并不一致,这可能是由于纳入的患者具有异质性。因此,吸入性抗生素了使用大多基于囊性纤维化的推断数据。尽管如此,2024 年一项包括 3468 名患者的荟萃分析得出结论,在接受吸入抗生素治疗的支气管扩张和慢性支气管感染患者中,病情恶化减少了 21%,严重病情恶化减少了 52%,症状和生活质量均有所改善。多粘菌素(Colistimethate sodium)是欧洲治疗支气管扩张症最广泛使用的吸入式抗生素,但迄今为止,尚未对其疗效和安全性进行过 3 期随机对照试验。Charles Haworth 及其同事在《柳叶刀呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)杂志上报告了针对长期感染铜绿假单胞菌且上一年病情频繁或严重恶化的支气管扩张症患者(PROMIS-I 和 PROMIS-II)使用多粘菌素的前两项 3 期多中心随机对照试验的结果。主要疗效终点是每年的肺部恶化率。PROMIS-I 试验结果表明,与安慰剂相比,多粘菌素能显著减少 39% 的病情加重率,减少 59% 的严重病情加重率,同时改善生活质量,降低铜绿假单胞菌密度和严重病情加重次数。由于 COVID-19 大流行,PROMIS-II 研究不得不提前停止,结果并不令人满意。不过,在对 PROMIS-II 大流行前的研究进行子分析时,结果与 PROMIS-I 试验的结果一致。不良反应与安慰剂相似,两项试验中均有不到 5%的患者出现支气管痉挛。因此,PROMIS-I 试验的结果是为支气管扩张症患者寻找有效治疗策略的一个积极里程碑。

此外,PROMIS-I 的数据和 PROMIS-II 的大流行前数据显示了相似的结果。需要考虑的是,大流行期间病情恶化的显著减少可能会影响 PROMIS-II 试验的结果。因此,这些研究的证据支持对支气管扩张和铜绿假单胞菌慢性支气管感染患者使用吸入式抗生素的建议,这些证据显示,吸入式抗生素可减少病情恶化,改善生活质量和症状,耐受性好,副作用少。然而,在支气管扩张症中使用吸入式抗生素还有一些关键问题需要解决。相当一部分患者患有由其他潜在病原微生物引起的慢性支气管感染。因此,需要进行更多的研究来了解这些慢性支气管感染的影响以及吸入抗生素治疗在这些病例中的作用。支气管扩张症的另一个争议问题是确定何时开始吸入抗生素。欧洲指南提出,尽管经过适当治疗,但慢性铜绿假单胞菌感染患者病情加重三次或三次以上时,应开始吸入抗生素;而西班牙指南则认为,慢性铜绿假单胞菌感染患者和其他微生物引起的慢性支气管感染患者病情加重两次或两次以上时,应开始吸入抗生素。鉴于 Haworth 及其同事的这两项随机对照试验显示,吸入多粘菌素可显著降低至少两次病情加重患者的病情加重率,因此有理由认为,在第三次病情加重之前,吸入抗生素治疗可能是有益的。最后,细菌密度在吸入抗生素治疗反应中的作用也至关重要。虽然 AIR-BX1 和 AIR-BX2 吸入式氨曲南未达到主要终点,但二次分析显示气道细菌负荷较高的参与者病情有显著改善。PROMIS-I 试验显示细菌密度显著降低,而 PROMIS-II 则显示数值降低,但由于采用分层分析方案,未报告 p 值。与大流行前的数据相比,COVID-19 期间的降低幅度较低,这表明 COVID-19 大流行期间细菌负荷较低可能会影响 PROMIS-II 的结果。因此,在未来的支气管扩张试验中考虑细菌密度分层可能是有益的。总之,PROMIS-I 和大流行前的 PROMIS-II 试验结果为支气管扩张症的治疗提供了令人鼓舞的启示。但是,还需要进一步研究,以确定开始吸入抗生素的最佳时机,并确定哪些患者受益最大,尤其是在开发出针对该病症的其他治疗靶点时。





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