Cell | 压力为什么会让我们过度警惕？

文摘 2024-11-18 23:36 浙江

压力是如何影响我们的大脑的？它通过什么样的机制调节我们的情绪和记忆？

科学家们发现，压力就像是大脑中的一个"放大器"，它可能会改变我们对周围环境的感知和反应模式。这种机制在远古时期帮助我们的祖先在充满挑战的环境中生存，但在现代社会中，我们需要更好地理解和管理这种压力反应。

近期，来自加拿大多伦多儿童医院等研究团队在 Cell 期刊在线发表了一篇题为《压力破坏小鼠外侧杏仁核神经元组合导致威胁记忆泛化》的研究论文。这项研究揭示了急性压力通过影响杏仁核中的神经元活动，导致恐惧记忆泛化的神经机制。

研究团队使用小鼠作为实验对象，采用行为学实验、光遗传学、纤维光度测量、电生理记录等多种技术手段。通过给予小鼠束缚应激或注射皮质酮来模拟压力状态，随后进行恐惧条件化训练和测试，并结合分子生物学方法研究神经环路机制。

压力导致恐惧记忆泛化

研究团队首先验证了压力如何影响恐惧记忆的形成。他们让小鼠在训练时将一个特定声音(CS+, 7.5 kHz)与电击关联，同时呈现另一个安全声音(CS-, 2.8 kHz)。结果发现，对照组小鼠在测试时能够准确区分这两种声音，仅对CS+表现出高水平的冻结行为。然而，经过30分钟束缚应激或注射皮质酮(3 mg/kg)的小鼠，对CS+和CS-均表现出相似程度的冻结反应（约70-80%的冻结时间）。通过给予糖皮质激素合成抑制剂metyrapone (50 mg/kg)或受体拮抗剂RU486 (100 ng)可以阻止这种泛化现象，表明糖皮质激素信号在压力诱导的恐惧泛化中起关键作用。

压力扩大神经元组合规模

使用TRAP2、RAM和cFos三重标记技术，研究人员追踪了参与编码恐惧记忆的神经元群体。在对照组小鼠中，约8-10%的外侧杏仁核神经元在训练时被激活并参与记忆编码。而在皮质酮处理组，这一比例显著增加至15-20%。更重要的是，对照组的记忆神经元仅对CS+产生反应，而皮质酮组的记忆神经元既对CS+也对CS-产生反应，重叠率从基线水平的约2%增加到12-15%。

内源性大麻素的调控作用

研究发现压力显著增加了杏仁核中内源性大麻素AEA的水平（从基础水平的约2 pmol/mg提升至3.5-4 pmol/mg）。通过微注射AEA合成抑制剂LEI-401 (400-600 μg)可以阻止皮质酮诱导的记忆泛化。相反，增加AEA水平（通过URB597抑制其降解）可以在未经压力处理的小鼠中诱导记忆泛化。进一步研究发现，AEA通过激活parvalbumin阳性中间神经元上的CB1受体发挥作用。在这些神经元中特异性敲除CB1受体可以预防压力诱导的记忆泛化，并将记忆神经元的比例恢复到正常水平（8-10%）。

电生理机制

使用光纤光度测量技术，研究人员记录到压力显著降低了parvalbumin阳性中间神经元在训练时的钙信号（降低约40-50%），同时增加了主要神经元的活动（增加约30-40%）。在离体脑片上，CB1受体激动剂WIN55降低了parvalbumin阳性中间神经元的GABA释放（配对脉冲比从1.2增加到1.8），这种效应在CB1受体敲除的神经元中消失。

总结

这项研究阐明了压力诱导恐惧记忆泛化的神经环路机制：压力通过糖皮质激素信号增加内源性大麻素释放，抑制杏仁核中的抑制性中间神经元，导致更大规模的神经元组合参与编码恐惧记忆，最终引起恐惧记忆泛化。这一发现为理解和治疗创伤后应激障碍等应激相关精神疾病提供了新的思路。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01216-9

撰文｜Coral

责编｜Asher

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