今天解析一下三阴性乳腺癌创新药物:AZD8205

学术   2024-11-05 08:26   上海  






随着精准医疗的进步,新型抗体-药物偶联物(ADC)AZD8205正在成为三阴性乳腺癌(TNBC)治疗的亮点。三阴乳腺癌是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌的15-20%,进展迅速,复发风险高,现有疗法效果有限。因此,新型药物AZD8205的出现,为该难治性癌症的治疗提供了新的可能性。



  01  

药物机制

AZD8205由阿斯利康(AstraZeneca)研发,是一种靶向B7-H4蛋白的抗体-药物偶联物(ADC)。B7-H4是一种免疫调节蛋白,通常在健康组织中低表达,但在包括三阴性乳腺癌在内的多种实体肿瘤中高表达,与肿瘤恶性程度和预后不良密切相关。AZD8205通过单克隆抗体锁定B7-H4蛋白,将负载的拓扑异构酶I抑制剂(Top1i)直接运送到肿瘤细胞中。Top1i会破坏DNA复制,阻止癌细胞增殖并引发细胞死亡。这种靶向递送机制既增强了对癌细胞的杀伤效果,又能减少对正常细胞的损伤,从而降低副作用。

图1:IHC用于评估B7-H4在多种肿瘤类型中的表达

图2:多种癌症中中B7-H4 IHC染色的代表性图像

  

02  

临床试验结果

在目前的临床I/II期试验中,AZD8205表现出初步的抗肿瘤活性和安全性,尤其是在三阴乳腺癌、卵巢癌等复发性或转移性实体瘤患者中产生了积极的治疗反应。
1、临床试验设计
该I/II期研究为多中心、开放标签的研究,主要评估AZD8205在转移性或复发性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。试验纳入了47名患者,其中大多数为接受过多种治疗的晚期患者(中位治疗线数为5),且至少接受过一种标准疗法。在剂量爬坡阶段,AZD8205的最大耐受剂量确定为1.6 mg/kg 。
2、临床疗效
在剂量为1.6 mg/kg或更高的44名患者中,约20.5%(9人)出现了部分缓解(PR),尤其是在三阴乳腺癌和卵巢癌患者中观察到显著的反应。这些数据表明,AZD8205在高B7-H4表达的实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性 。

图3:AZD8205在TNBC的PDX模型中的反应及其与B7-H4的关联

图4:AZD8205联合parp1选择性抑制剂AZD5305对TNBC PDX模型的抗肿瘤疗效。每个小组中指定的剂量进行治疗。ADC为单次静脉注射,AZD5305为口服灌胃,每日1次,连续28天
3、安全性与副作用
在安全性方面,AZD8205的毒性表现相对可控。91.5%的患者经历了不同程度的治疗相关不良反应,其中常见的不良事件包括中性粒细胞减少症(34%)、贫血(17%)和白细胞减少症(17%)。尽管55.3%的患者经历了3级或以上的副作用,但绝大多数可以通过调整剂量或暂停治疗进行管理,仅有2名患者因不良反应中止治疗。这些数据显示AZD8205的耐受性较好,副作用基本可控  。

  03  

未来的研究方向与临床应用前景

目前,AZD8205的II期扩展研究正在进行,进一步评估其在多种实体瘤(包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆道癌和子宫内膜癌)患者中的疗效和安全性。研究团队期待通过扩大患者样本量、延长随访时间,以进一步验证该药物在不同肿瘤亚组中的抗肿瘤活性和长期安全性。
在三阴性乳腺癌治疗领域,AZD8205的优势主要体现在以下几个方面:
1、高精准性:通过靶向B7-H4蛋白,高度选择性地将药物输送至癌细胞中,最大限度减少对健康细胞的影响。
2、复发患者的希望:AZD8205对已有多轮治疗经历且复发的患者也表现出有效性,为高复发风险患者提供了新的治疗选择。
3、联合治疗的潜力:基于AZD8205在I/II期试验中的良好耐受性,它可能适合与其他药物联合使用,进一步提高疗效。

  

04  

总结与展望

AZD8205的开发和临床试验反映了抗体-药物偶联物在癌症精准治疗中的潜力。为了最大限度地提高ADC对患者的好处,必须仔细考虑几个设计特征,包括靶标选择、连接子-有效载荷和偶联化学、有效载荷作用机制对肿瘤生物学的对齐,以及反应和耐药性的生物标志物。对于三阴性乳腺癌患者,尤其是复发性和转移性病例,AZD8205提供了一种更具靶向性的治疗选择,有望在未来的肿瘤治疗领域发挥重要作用。


Ref.

1. Kinneer K, et al. Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4-Directed Antibody-Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305. Clin Cancer Res.2023 Mar 14;29(6):1086-1101. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2630. PMID: 36355054.

2.Huang Y, et al. Extensive Biotransformation Profiling of AZD8205, an Anti-B7-H4 Antibody-Drug Conjugate, Elucidates Pathways Underlying Its Stability In Vivo. Anal Chem. 2024 Oct 22;96(42):16525-16533. doi: 10.1021/acs.analchem.4c02309. Epub 2024 Oct 11. PMID: 39392424; PMCID: PMC11503519.

3.Sousa LG, et al. Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res.2023Aug15;29(16):3162-3171. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0514. PMID: 37256648; PMCID: PMC10526680.

4.AstraZeneca - Research-Based BioPharmaceutical Company


推文用于传递知识,如因版权等有疑问,请于本文刊发30日内联系医药速览。
原创内容未经授权,禁止转载至其他平台。
有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。
©2021 医药速览 保留所有权利


往期链接
“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 
人人学懂免疫学 人人学懂免疫学(语音版)   
综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记
PROTAC技术 抗体药物 抗体药物偶联-ADC
核酸疫苗 | CAR技术 化学生物学

温馨提示


医药速览公众号目前已经有近12个交流群(好学,有趣且奔波于医药圈人才聚集于此)。进群加作者微信(yiyaoxueshu666)或者扫描公众号二维码添加作者,备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”,此群仅为科研交流群,非诚勿扰。

简单操作即可星标⭐️医药速览,第一时间收到我们的推送
①点击标题下方“医药速览”  
②至右上角“...”  ③点击“设为星标

医药速览
医药和生命科学领域最新研究热点,紧跟新靶点,新技术以及新药研发进展,不仅有最好玩的大众科普,也有专业医药领域的文献解读以及对不同生命科学领域的总结与梳理。
 最新文章