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第一作者：Decai Ding, Lingfeng Yin
通讯作者：刘巍
通讯单位：美国辛辛那提大学
论文链接：
https://doi.org/101038/s41929-024-01253-x
摘要
本研究成功开发了一种铜催化的对映汇聚二氟甲基化反应，实现了从手性中心的烷基卤化物到含有二氟甲基（CF2H）基团的有机分子的高效转化。通过使用带有电子缺陷苯基的手性二胺配体和亲核的CF2H-锌试剂，该方法能够以优异的对映选择性将多种烷基卤化物转化为其对应的烷基-CF2H类似物。机理研究表明，这一过程涉及烷基自由基的不对称二氟甲基化和关键的非共价相互作用。这一铜催化的二氟甲基化过程为含CF2H的医药分子的高效制备开辟了新途径。
研究成果
美国辛辛那提大学刘巍在《Nature Catalysis》上发表了题为“Enantioconvergent copper-catalysed difluoromethylation of alkyl halides”的论文，研究团队通过铜催化剂与手性二胺配体的结合，实现了对映汇聚的二氟甲基化反应，这一反应能够高效地将各种烷基卤化物转化为含CF2H的化合物。该方法不仅产率高，而且对映选择性优异，为医药化学中CF2H基团的引入提供了一种新策略。
论文亮点
1.新型铜催化体系：利用电子缺陷的二胺配体，实现了对映汇聚的二氟甲基化反应，这是在不对称催化领域的一大突破。
2.广泛的底物适用性：该方法适用于多种烷基卤化物，包括α-卤酰胺、烷基溴化物和氯化物，以及具有医药相关性的杂环化合物。
3.优异的对映选择性：在多种底物上实现了高达99%的对映选择性，这对于手性药物的合成具有重要意义。
4.机理深入探讨：通过密度泛函理论（DFT）计算和实验验证，揭示了反应过程中的关键步骤和对映选择性的来源。
图文导读
图1 Cu催化的对映汇聚二氟甲基化烷基卤化物的发展
图2 Cu催化的对映汇聚二氟甲基化烷基卤化物的范围
图3 对映汇聚二氟甲基化反应的合成应用
图4 机理研究和提出的催化循环
图5 Cu催化的对映汇聚二氟甲基化反应的理论计算
图6 在对映汇聚二氟甲基化反应中研究的其他烷基亲电体家族
结论
本研究不仅为含CF2H基团的有机分子的合成提供了一种高效的方法，而且为理解铜催化的不对称反应机制提供了新的见解。通过调整配体结构，可以进一步优化反应的效率和选择性，这对于开发新型手性药物和农药具有重要的指导意义。
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