Gelehrter er al. 1998. Principles of Medical Genetics
染色体异常包括染色体数目异常和结构异常。
据统计，染色体异常占流产胚胎的50%，占死产婴儿的8%，占新生儿死亡的6%，占新生活婴的5%~10%，占一般人群的5%(其中平衡易位占1.9%，不平衡易位占0.5%)。肿瘤的染色体异变发生率很高，但通常都属于获得性，或者是体细胞性染色体改变。
儿童死亡原因中，基因异常和染色体异常所占的比例
就数量而言，染色体异常的主要临床后果发生在出生前，约>50%的自发流产胎儿有严重的染色体异常。据估计，50%的妊娠以自发流产而告终(包括未被识别的早期的植入子宫前的合子丢失)，表明至少有25%的妊娠发生了严重的染色体异常。在流产胎儿中，发现的染色体异常类型如表4-8所示。常染色体三体、X单体、多倍体是自然流产病例中最常见的染色体异常。各号常染色体的三体都可能出现，又以16三体的发生率最高，占30%以上。
95%以上的常染色体三体都在出生前流产，几乎所有的16三体都不能在宫内存活(表4-9)。因此，自然流产中染色体异常的发生率远比新生儿高。
染色体异常疾病在孕妇中发生的频率受孕妇年龄、胎龄等因素的影响。如表4-10所示，染色体异常的发生与孕妇高龄有密切的关系。孕妇年龄越高，其生育染色体病患儿的风险就越大，三体综合征尤为突出。到目前为止，还没有足够的证据说明男性高龄与染色体三体的发生有关。
不同胎龄组染色体异常的发生率差别很大，这可以从表4-10中胎儿羊水细胞、绒毛细胞和新生儿之间的染色体异常发生率的差别上反映出来。根据已有的研究资料，大部分染色体异常胚胎的流产发生在8~16周，仅有5%左右的流产发生在妊娠第28周以后，并且孕期越早，染色体异常的可能性越大。考虑到新生儿中非平衡性染色体异常只有1/250～1/200(表4-12)，因此自发流产对缺陷合子的自然选择和早期清除是非常有效的。
以往认为，引起染色体非整倍体异常的变异都发生在母方的减数分裂过程。已有的研究证实，引起XXY综合征的变异发生在卵细胞或精细胞减数分裂过程的机会几乎是各占一半；大部分Turner综合征(45,X)的发生都与父方有关。据统计，32%的Turner综合征都发生在20～24岁年龄组的孕妇。当然，所有XYY综合征的发生只与父方有关(表4-11)。
先天性染色体异常可引起严重的出生缺陷，其在新生儿中所占比例可高达5%~10%。在新生儿调查中发现的各种染色体异常的频率列于表4-12中。新生儿染色体异常中最常见的是平衡性染色体异常(balanced chromosomal abnormalities, BCAs)，发生率约1/500。
通常，平衡性染色体异常(balanced chromosomal abnormalities, BCAs)是人类中最常见的染色体结构性变异(structural variations, SVs)一种，染色质物质没有增加或丢失的情况下，染色体片段的定位或方向发生改变(如易位、倒位、插入)，涉及两个及以上断点或两条及以上染色体的变异。携带者本身不会引起临床异常，但有生育染色体不平衡后代的高风险。其他各种不平衡的染色体异常类型也不少见，除少数性染色体异常者外，这些染色体异常的普遍特点是智力低下、生长发育迟缓和特征性异常体征等。
染色体结构性变异(structural variations, SVs)通常指基因组序列变化和位置关系变化，包括了＞50 bp的DNA片段的插入或删除、串联重复(tandem repeat)、染色体倒位(inversion)、染色体内部或染色体之间的易位(translocation)、拷贝数变异(copy number variation, CNV)以及形式更为复杂的嵌合性变异。全基因组测序(whole-genome sequencing，WGS)能够检测基因组中的全部DNA序列，较全外显子组测序技术所覆盖的区域更广，因此WGS对疾病的诊断率可提高至60%。
利用WGS技术，在产前诊断的样本中，BCAs检出率可达40%，常规染色体核型分析BCAs检出率仅2%不到；
先天性异常中，WGS技术的BCAs检出率达32%，常规染色体核型分析BCAs检出率仅3.7%~9.4%，CMA和FISH均无法检测未知的BCAs。
国内有文献报道，具有不孕不育、自然流产、反复流产、死胎等不良妊娠史或发育异常的患者中，染色体易位(常规染色体核型分析)的发生率接近1%，1号、4号、7号和11号染色体涉及次数最多。
3%~4%的具有反复流产史的夫妻可检出其中一方携带染色体平衡易位。常规染色体核型分析可以在0.5%~1.0%严重的少精子症或无精子症患者中检出BCAs。
而平衡易位携带者通常会经历1次或多次流产，其中流产2次及以上的患者占多数，易位携带者自然怀孕后首次妊娠时的胎儿活产率(live birth rate)为37%~63%。综上可见，WGS技术能够有效识别隐匿性的平衡易位携带，为携带者的再生育、产前诊断、辅助生殖提供理论基础。
为降低夫妇反复流产和子代发生染色体不平衡结构异常的风险，建议这类患者选择胚胎移植前遗传学检测(preimplantation genetic testing，PGT)筛选染色体核型正常/平衡的胚胎进行移植，研究报道，平衡易位女性携带者产生正常配子的比例和移植后囊胚形成率均低于男性，但携带者的性别对胎儿的累积活产结局并没有影响。PGT可以降低孕妇的流产率，但在胎儿活产率方面与未行PGT人群没有显著差异。
6%以上的易位携带者会有明显临床表型，如孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder, ASD)、智力障碍、先天畸形等。这是因为染色体易位可能直接破坏基因完整性、产生异常融合基因、改变有关区域的拓扑相关结构域(topologically associated domains, TAD)。
而染色体平衡易位携带者无明显异常的临床表型，这个与复杂基因组重排(omplex genomic rearrangements, CGRs)形成机制相关。CGRs是指在全基因组范围内有两处及以上的单纯重排或/和含有两处及以上的断裂结合点。研究发现，复制叉停滞与模板交换(fork stalling and template switching, FoSTeS)的复制机制和微同源序列介导的断裂点诱导复制机制(microhomology mediated break-induced replication, MMBIR)参与形成CGRs中的染色体平衡易位。FoSTeS/MMBIR机制是指在DNA链复制的过程中，新合成的单链DNA在复制叉处停止并分离，在断裂点或其附近的微同源特征序列介导下，与附近空间的其他微同源DNA序列重新配对进行复制。而微同源序列可以存在不同的染色体上，因此也就导致基因组之间发生易位。
