摘要
骨质疏松症及相关骨折在晚期慢性肾病（CKD）患者中较为常见，特别是在接受长期透析的患者中。尽管在CKD人群中诊断骨质疏松症面临挑战，但影像学检查（尤其是双能X线吸收测定法，DXA）在识别骨折高风险患者方面具有重要价值。虽然血清生物标志物（如甲状旁腺激素[PTH]、骨特异性碱性磷酸酶[BSAP]）在评估骨转换状态上有所帮助，但骨活检仍然是确定骨转换及矿化状态的金标准。随着骨质疏松治疗药物的逐步增加，晚期CKD患者的骨折预防也变得更加可能。然而，关于这些药物在CKD晚期患者中的数据仍然有限。借助影像学、生物标志物和骨活检的进步，临床医生现在可以利用这些新型药物来靶向治疗骨转换异常（如低动力骨病和高动力骨病）。本文综述了当前关于晚期CKD及透析患者骨质疏松症和骨折的诊断、管理和监测的最新文献。
流行病学
根据第三次全国健康与营养调查（NHANES III），约24%的女性和11%的男性患有骨质疏松症，并且同时患有晚期CKD（定义为估计的肾小球滤过率[eGFR] < 35 mL/min/1.73 m²）。与没有CKD的群体相比，CKD患者的骨折风险增加了2.5倍以上，透析患者的骨折风险更高，增加了4倍。此外，透析患者的髋部骨折发生率显著高于一般人群，男性每千人年发生率为7.5，女性为13.6，而一般人群分别为5.0和7.5。
诊断
影像学诊断
尽管骨密度测定（BMD）在普通人群中可以有效预测骨折风险，但在CKD患者中并非如此。2009年KDIGO指南建议不常规使用BMD来评估CKD患者的骨折风险，因为BMD与骨折风险的关系不如普通人群明确。然而，近年来多项前瞻性研究表明，低BMD在CKD患者中同样与较高的骨折风险有关。基于这些发现，2017年KDIGO指南更新后建议，对于有CKD-MBD证据及/或骨质疏松风险因素的CKD G3a-G5D期患者，应考虑进行BMD检测，以指导临床治疗决策。需要注意的是，BMD测定结果应结合患者的骨折风险因素和疾病进展情况进行综合分析。此外，BMD仅能提供骨密度和体积的信息，无法直接评估骨转换和矿化状态，而这些对CKD患者的治疗决策至关重要。
骨转换标志物
骨转换异常是CKD-MBD的核心问题。高骨转换和低骨转换状态都可能导致骨量减少及骨折风险增加，因此骨转换状态的评估尤为重要。甲状旁腺激素（iPTH）是目前最常用的骨转换标志物，尽管KDIGO指南并未推荐特定的iPTH目标范围，这是因为iPTH浓度并不总能准确反映骨的组织学结构。然而，对于iPTH浓度极高（如>正常参考值9倍）或极低的患者（<正常参考值2倍），其对高或低骨转换状态的特异性较高。因此，在这些极端值情况下，骨活检可能不必要，可直接根据结果进行靶向治疗。此外，骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）作为一种不受肾脏清除影响的骨形成标志物，被认为是CKD患者中相对可靠的骨转换评估指标。
骨活检
骨活检被认为是评估骨转换状态的金标准，尤其是在CKD患者中，可为骨转换、矿化和体积提供详细的信息。这种活检通常在髂骨进行，并适用于有骨质疏松症、病理性骨折或矿化异常，且生物标志物不明确的CKD患者。尽管骨活检提供的信息对治疗决策具有重要指导意义，但由于其侵入性和执行难度，目前在CKD患者中应用较少。近年来，3毫米直径的活检芯技术逐步应用，较7.5毫米活检芯更为微创，这可能使得骨活检更易被患者接受。
治疗
维生素D、维生素D受体激动剂和钙模拟剂
维生素D及其受体激动剂与钙模拟剂在CKD患者的骨质疏松治疗中有重要作用。维生素D在骨的矿化中起重要作用，而钙模拟剂如西那卡塞特通过激活钙敏感受体抑制PTH分泌，对于高骨转换患者尤为适用。EVOLVE试验是迄今为止最大的关于钙模拟剂的试验，尽管未发现显著的骨折风险降低，但亚组分析提示该药物可能对高骨折风险患者（如老年和有既往骨折史的透析患者）有一定作用。
抗骨吸收药物
抗骨吸收药物包括双膦酸盐、RANK配体抑制剂（如地诺单抗）和激素类药物，这些药物适用于高骨转换状态的CKD患者。双膦酸盐广泛用于骨质疏松的治疗，但在CKD 4-5D期应用数据有限。研究表明，双膦酸盐在CKD晚期可能导致GFR下降，但透析患者较少受到此限制。低剂量口服双膦酸盐在透析患者中的应用显示良好的耐受性，其他研究也探讨了静脉注射双膦酸盐在透析患者中的应用潜力，但此类治疗方案需谨慎选择。
骨形成药物
PTH类似物如特立帕肽和阿巴帕肽可以促进骨转换，适用于低骨转换患者。这类药物在CKD患者中的安全性和有效性初步显示出积极结果，尤其是对于曾接受甲状旁腺切除术的患者。此外，大多数研究认为停用此类药物后应当加入双膦酸盐以预防骨量的快速流失，尽管在透析患者中的具体疗效仍需进一步研究。
抗硬化蛋白抗体
罗莫索单抗是一种靶向硬化蛋白的单克隆抗体，具有同时促进骨形成和抑制骨吸收的作用。虽然其在一般骨质疏松人群中的疗效已被证实，但在CKD患者中的安全性尚存疑。由于心血管死亡风险，罗莫索单抗在CKD患者中的应用需格外谨慎，目前尚缺乏关于此药物在CKD患者中的有效性和安全性研究。
治疗监测
尽管在CKD患者中BTM的诊断价值有限，但它们可以用于监测治疗反应。我们建议在治疗前测定基线BTM水平，并在治疗过程中监测BSAP和NTX水平的变化，以指导治疗持续时间。对于接受双膦酸盐治疗的患者，PTH水平可能因骨转换减少而升高，因此PTH在这类患者中无法可靠地反映骨转换状态。建议每2年进行一次DXA检测以评估骨密度的变化，若BMD或组织学显著改善，可考虑停止抗骨吸收或骨形成治疗。
未来方向
未来在CKD晚期骨质疏松症管理中仍有诸多关键问题有待解决。研究需要进一步明确CKD患者中非肾清除的BTM的正常范围，同时利用多中心的骨活检研究来更准确地界定BTM的靶向范围。此外，关于抗骨吸收及骨形成药物在透析人群中的随机对照试验，尤其是针对骨折等临床重要结果的试验，将有助于评估此类药物的安全性和疗效。
临床病例总结与结论
对于本文提到的患者，其极高的PTH水平提示高骨转换状态。因此，选择每周35毫克口服阿仑膦酸钠治疗两年。通过定期监测BSAP和NTX水平，观察到患者BMD显著改善，并且在治疗期间未再发生骨折事件。患者对骨密度的改善效果感到满意。
总而言之，骨质疏松症在晚期CKD患者中高发，骨折严重威胁着这一人群的生活质量。尽管缺乏大规模的随机试验支持，随着骨质疏松治疗药物的增多，临床医生在帮助患者减少骨折风险方面拥有了更多选择。
原文链接：
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(21)00797-6/fulltext
