这项国际多中心回顾性队列研究分析了利妥昔单抗在儿童类固醇抵抗性肾病综合征（SRNS）中的疗效和安全性。研究共纳入来自亚洲、欧洲、北美和大洋洲19个国家的28个儿科肾病中心的246名SRNS患者，这些患者在使用利妥昔单抗前均未获得缓解。根据使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）的时长，患者被分为两组：接受CNI治疗6个月及以上的CNI耐药性患者（146人）和接受不足6个月CNI治疗的患者（100人）。
主要结果
缓解率（CR/PR）：缓解率被作为主要终点，依照国际儿科肾脏协会（IPNA）和KDIGO指南的标准定义。
CNI耐药患者：在CNI耐药性患者（使用CNI ≥6个月）中，3、6、12和24个月的完全或部分缓解率（CR/PR）分别为26%（95% CI, 19.3–34.1）、35.6%（28.0–44.0）、35.1%（27.2–43.8）和39.1%（29.2–49.9）。其中12个月时有25位患者处于部分缓解状态，22位（88%）蛋白尿较基线减少超过50%。
不足6个月CNI治疗患者：在接受不足6个月CNI治疗的患者中，缓解率更高，分别为42%（32.3–52.3）、52%（41.8–62.0）、54.5%（44.3–64.5）和60%（47.6–71.3）。在12个月时达到部分缓解的20位患者中，19位（95%）蛋白尿减少超过50%。
次要结果
肾脏生存和复发：Kaplan-Meier分析显示，未达完全缓解的患者在12个月时肾脏生存率较低。CR患者的肾脏长期生存率明显优于部分缓解（PR）和无缓解（NR）患者。缓解的达成与显著降低的肾衰竭发生率相关。
不良事件：总计30.5%的患者出现不良事件，最常见的是低丙种球蛋白血症（31例）、输注反应（29例）、感染（14例）和中性粒细胞减少（4例）。不良事件大部分较轻且可控。
复发：在CR/PR患者中，53.1%在中位随访9.2个月（IQR, 5.1–16.4个月）后复发。复发后，大部分患者在后续的免疫抑制治疗中恢复反应，仅少数复发患者需再用利妥昔单抗来控制病情。
讨论
研究结果表明，利妥昔单抗可为部分CNI耐药性或CNI治疗时间较短的SRNS儿童提供缓解机会，且总体安全性较好。该研究发现，在CNI耐药患者中，12个月的缓解率为35%；而在接受不足6个月CNI治疗的患者中，缓解率达55%。缓解状态与长期肾脏生存率密切相关，未缓解的患者未来肾衰竭及死亡的风险显著增加。这项研究为利妥昔单抗在SRNS治疗中的应用提供了较为充分的临床依据，尤其是在多种儿科肾小球疾病如抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎中的应用价值。然而，关于不同剂量和联合免疫抑制的最佳方案，仍需进一步研究。
局限性
回顾性设计：该研究为回顾性设计，存在选择偏倚和报告偏倚。为减少偏倚，研究设定了严格的纳入标准，并确保了适当的随访期。
缺乏对照组：由于SRNS罕见，研究中未纳入对照组，因此无法与非利妥昔单抗治疗的患者直接比较。
基因检测不充分：尽管大部分初发类固醇抵抗性患者（SR）接受了基因检测，但并非所有患者均完成，可能存在未识别的基因突变，影响研究结果。
治疗方案差异：不同中心间的治疗方案、剂量和免疫抑制管理存在差异，包括在使用CNI不足6个月的患者中提前应用利妥昔单抗的决策，部分患者因病情较重、住院频繁等原因较早接受利妥昔单抗，可能影响疗效评估。
随访标准不一致：患者B细胞监测、免疫球蛋白水平监测标准各异，部分患者随访期间缺乏一致性，可能影响对不良事件如低丙种球蛋白血症的全面评估。
种族差异：研究中未包括非洲裔患者，可能会限制研究结果的普适性，因为已知非洲裔患者具有更严重的疾病特征，可能存在APOL1基因的高危变异，导致对利妥昔单抗的不同响应。
结论
本研究表明，利妥昔单抗在部分儿童SRNS患者中有助于缓解病情，且具有良好的安全性。完全缓解的患者在长期肾脏预后上具有显著优势。未来应进行前瞻性随机对照试验，以进一步确立利妥昔单抗的作用，评估不同剂量联合免疫抑制的疗效，并探索低丙种球蛋白血症的临床意义与管理标准。同时，识别SRNS患者中的免疫特征，预测利妥昔单抗的治疗反应，将有助于制定个体化治疗方案。
原文链接：
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(24)00700-2/fulltext
