在癌症研究和治疗领域，一项由Stanford Medicine领导的国际团队所取得的里程碑式研究成果，正为科学家们提供对癌症发展和耐药性的全新理解。这一研究的核心聚焦于一种被称为ecDNA（染色体外DNA）的小圆圈结构，其在多种类型的人类癌症中扮演着至关重要的角色。
ecDNA是一种特殊形式的DNA，它通常以环状形式存在，并包含一些关键的癌症相关基因，即癌基因。当癌细胞中积累了多个编码癌基因的ecDNA时，这些基因会加速细胞的生长，并使细胞能够逃避正常的细胞分裂调节机制。此外，ecDNA还可能编码抑制免疫系统反应的蛋白质基因，从而进一步促进肿瘤的生长。
在今日的《自然》杂志上，来自斯坦福大学、弗朗西斯·克里克研究所、伦敦大学学院癌症研究所等多个研究单位发表了3篇研究论文，从多个角度刷新了我们对ecDNA的认知。
长期以来，科学家们对ecDNA在癌症中的作用持怀疑态度，认为其仅在极少数肿瘤中发挥作用。然而，近年来，Stanford Medicine的研究团队通过一系列研究，颠覆了这一传统观念。
他们发现，ecDNA在多种癌症中的患病率远高于先前估计，甚至在近15,000例人类癌症样本中，有17.1%的肿瘤含有ecDNA。更重要的是，ecDNA的存在与癌症的转移和较差的总生存期密切相关。
左：不同的环状ecDNA可能会联结并一起传递给子代细胞，这种模式可以显著推动肿瘤进展；
右：完全随机分配模式则可能让优势性状分散
进一步的研究揭示了ecDNA促癌的复杂机制。
在癌细胞分裂过程中，ecDNA并不像染色体那样稳定地分离到子细胞中，而是呈现出一种随机的分离模式。这导致一些新细胞可能获得大量ecDNA，而另一些则没有。这种基因掷骰子的过程，增加了肿瘤中至少一些细胞群具有正确ecDNA组合以逃避环境或药物挑战的几率，从而促进了耐药性的发展。
然而，Stanford Medicine的研究团队还发现了ecDNA的一个致命弱点。
他们发现，在细胞分裂过程中，ecDNA的转录活动（将DNA序列复制到RNA指令中，然后用于制造蛋白质的过程）持续进行，并与其他ecDNA保持互连。这种互连的ecDNA作为多环单元一起分离到子细胞中，形成了一种特殊的遗传模式，颠覆了传统的遗传学定律。
更重要的是，研究团队发现，当ecDNA的转录和复制机制发生碰撞时，细胞会激活内部检查点以暂停细胞分裂，直到冲突得到解决。
他们利用这一发现，开发了一种针对癌细胞中ecDNA的新治疗方法，即阻断一种称为CHK1的重要检查点蛋白的活性。这一方法在实验室中生长的含有ecDNA的肿瘤细胞中取得了显著效果，导致肿瘤细胞死亡，并在由DNA环导致的胃肿瘤小鼠模型中，实现了肿瘤消退。
目前，这一针对ecDNA的CHK1抑制剂正处于早期临床试验阶段，用于ecDNA上具有多个癌基因拷贝的某些类型癌症患者。这一研究不仅为癌症治疗提供了新的思路和方法，还为我们理解癌症的发生和演变提供了重要的线索。
Stanford Medicine的研究团队表示，他们将继续探索ecDNA的生物学特性，并利用这些知识为癌症患者及其家人带来福音。这一研究不仅展示了跨学科合作的力量，还为我们应对癌症这一全球性挑战提供了新的希望和可能。
论文链接：
[1]DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08107-3
[2] DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07861-8
[3]DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07802-5
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