中华医学会儿科学分会呼吸学组
中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会
中国研究型医院学会儿科学专业委员会
中国非公立医疗机构协会儿科专业委员会
中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会
中国医药新闻信息协会儿童安全用药分会
中国初级卫生保健基金会儿科专家委员会
全球儿科呼吸联盟
北京药盾公益基金会
通信作者：申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com；杨永弘，Email:yyh628628@sina.com
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2024,39(12):881-895.
引用本文：中国医药教育协会儿科专业委员会,中华医学会儿科学分会呼吸学组,中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会,等.儿童流感诊疗及预防指南（2024医生版）[J].中华实用儿科临床杂志,2024,39(12):881-895.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20241105-00719.
本指南遵循临床实践指南构建方法学，符合美国医学科学院（institution of medicine，IOM）临床实践指南概念，参考 2015 年发布的《世界卫生组织指南制订手册》的制订流程以及相关方法学标准，以及指南研究与评价工具（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE Ⅱ）制订。指南报告参考卫生保健实践指南的报告条目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）。指南设立指导委员会、制订组、秘书组和外部评审小组。由儿童呼吸、感染、重症医学、病毒学以及临床流行病与循证医学等领域的25名专家、学者和研究人员组成，均声明不存在相关经济或非经济性利益冲突。本指南目标人群为18岁以下儿童，适用各级医疗卫生机构参与儿童流感诊断和治疗的相关工作人员。
本指南通过问卷调研拟定临床问题、检索策略和指南制订方案，检索时限均为建库至2024年9月。本指南采用证据质量和推荐分级的评估、制订与评价方法（grading of recommendations assessment,development and evaluation，GRADE）［1］对推荐意见的证据质量和推荐强度进行分级，并形成推荐意见（表1）。综合考虑证据质量、患儿/家长的偏好和价值观、干预措施等利弊后共拟定17条推荐意见及良好实践声明（good practice statement，GPS，基于非直接证据或专家意见或经验形成的声明）。于2024年9月29日召开线上会议，逐条讨论推荐意见，最终达成共识，进一步修改指南全文，并由外部评审专家审定，最后交由指导委员会审核最终定稿。指南工作组将根据证据更新情况，在3~5年内适时启动更新。
IFA和IFB基因组分为8个基因节段，即聚合酶碱性蛋白2（polymerase basic protein 2,PB2）、聚合酶碱性蛋白1（polymerase basic protein 1,PB1）、聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein,PA）、HA、 核蛋白（nucleoprotein,NP）、NA、基质蛋白（M）和非结构蛋白（NS）基因。PB2、PB1和 PA共同组成了病毒的RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerases,RdRp），由于缺乏“纠错能力”，RdRp在病毒基因组复制过程中容易导致变异。此外，由于IFV 基因组分节段的特性，IFV 可通过点突变的积累（即抗原漂移）或基因重配（即抗原转变）实现进化；NP包裹病毒基因组RNA与RdRp共同构成病毒核心，即病毒核糖核蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）复合物；M基因编码基质蛋白（M1）和离子通道蛋白（M2）；NS基因编码的产物包括参与免疫逃逸的NS1蛋白，以及介导vRNP核运输的核输出蛋白(nuclear export protein,NEP)，也称为NS2。HA负责与细胞表面的唾液酸受体结合并介导病毒包膜和细胞膜融合，促进病毒进入细胞；NA通过切断病毒与唾液酸受体之间连接使新生子代病毒颗粒从被感染细胞表面释放［2-4］（图1）。近年来还发现某些IFV可以编码几种非结构蛋白，如PB1-F2、PA-X和PB1-N40等， PB1-F2参与细胞凋亡和增强炎症反应，增加IFV致病性［2］。PA-X具有核酸内切酶活性，能在转录过程中降解宿主mRNA，导致宿主蛋白质合成减少，从而有助于病毒免疫逃逸［2］。PB1-N40可能通过与PB1全长蛋白竞争性结合其他病毒蛋白或病毒RNA，调控病毒复制和转录［7］。
1.2 发病机制 IFV通过呼吸道传播，其靶细胞主要为呼吸道黏膜上皮细胞［2］。IFV首先通过病毒表面的 HA蛋白与宿主上、下呼吸道或肺泡上皮细胞的唾液酸结合，然后病毒体进入宿主细胞内质网系统，与内质网解离后释放vRNP复合体，通过细胞质运输到宿主细胞核。病毒 RNA利用宿主细胞的翻译系统合成IFV的蛋白和RNA，在宿主细胞质中组装成新的病毒体，通过出芽、剪切、释放等过程，形成新的具有感染能力的病毒毒粒［8］。某些能感染人类的高致病性甲型禽流感病毒，如H7亚型，可感染人的眼部，发生结膜炎［9］。IFV也可以感染其他细胞，包括某些免疫细胞，但感染人类的IFV只能在呼吸道上皮细胞中分离产生新的感染性病毒子代［10］。
病毒感染后约48 h达到复制高峰，之后缓慢下降，大多感染6～8 d后几乎没有病毒排出［11］。轻症流感通常只影响上呼吸道，而重症流感与病毒感染下呼吸道有关，也可致肺外脏器损害。IFV通过多种机制导致上皮细胞死亡，并引发免疫反应，包括释放细胞因子和趋化因子，吸引炎症细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，并激活邻近的内皮细胞，产生更多的炎性细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和趋化因子配体（chemokine cytokines ligand，CCL）-2，引起进一步的免疫细胞浸润，破坏上皮-内皮屏障［12］。
重症流感的发病机制不仅与IFV的直接细胞毒性效应有关，而且与宿主的过度炎症反应有关［13］。过量产生的促炎细胞因子导致炎症反应过度，其中起关键作用的是干扰素（interferon，IFN）-γ、IL-10、双调蛋白 (amphiregulin,AREG)和IL-5［14］，导致细胞因子风暴，引起急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等严重情况，甚至死亡。病理特点包括毛细血管血栓形成、肺泡壁局灶性坏死和充血、炎性浸润、透明膜形成和肺水肿［11］。8例在2009年甲型H1N1流行期间死亡患者的病理报告中，均发现有肺广泛微血栓形成及骨髓吞噬血细胞现象，提示在重症流感患者中需要警惕噬血细胞综合征的发生［15］。
儿童重症流感可能与以下机制有关：婴幼儿免疫系统发育不成熟，婴儿和儿童鼻部的炎症细胞因子水平显著高于成人，机体免疫功能异常，如过度活化的 Toll样受体3（Toll-like receptor 3，TLR3）或肺巨噬细胞功能异常等，可导致过度的炎症反应，合并细菌感染和宿主细胞能量代谢衰竭［16］。研究发现，信号传导转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）通过抑制辅助性T 细胞17(T helper cell 17，Th17)介导的免疫反应，在流感合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）感染中起关键作用［17］。儿童流感相关脑病，特别是急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）的发病机制目前尚不完全清楚，部分ANE患者存在RAN结合蛋白２（RAN binding protein 2，RANBP2）基因突变［18］。
流感潜伏期常为1～4 d(平均2 d)，从潜伏期末到发病的急性期均有传染性。一般感染者在临床症状出现前24～48 h即可排出病毒，在发病后24 h内达到高峰［20］。成人和较大年龄儿童一般持续排毒3～8 d(平均5 d)，低龄儿童发病时的排毒量与成人无显著差异，但排毒时间更长。与成人相比，婴幼儿病例长期(1～3周)排毒很常见［21］。儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，流感流行季节儿童的感染率和发病率通常最高，经常将IFV传给家庭成员，或作为传染源带入托幼机构、学校和社区［22］。
2.2 流感的流行毒株和流行趋势 流感每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所易发生暴发疫情。新型冠状病毒感染大流行之前，引起流感季节性流行的病毒是甲型H1N1、H3N2亚型及乙型Victoria系、Yamagata系病毒。我国南北方地区一般在冬春季出现季节性流感高发流行，南方有些地区往往还会在夏季出现高发，既往引起夏季流行的主要为甲型H3N2亚型病毒。对我国2011年至2019年度乙型流感流行特征的分析显示，我国乙型流感的流行强度低于甲型，但在部分地区和部分年份，乙型流感的流行强度高于甲型，Yamagata系和Victoria系交替为优势株，以冬春季流行为主［23-24］。
新型冠状病毒感染大流行对流感活动造成了一定影响。2020年3月至今，全球未监测到自然流行的乙型Yamagata系IFV株。我国流感的常规季节性规律被打破，2020年至2021 年度呈极低流行水平，2021年至2022年度冬季高峰复现。自2022年底我国对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”后，社会活动逐步恢复，流感活动强度出现反弹，流行模式发生变化，流行季节偏移、活动水平增强，并出现流感与新型冠状病毒、呼吸道合胞病毒和肺炎支原体等其他呼吸道感染交互或共同流行［25］。预计经历几个季节后，流感活动将逐步回归其典型的季节性特征。
2.3 重点人群和高危人群及其疾病负担 全人群对流感易感，但一些人群流感暴露风险高，是防控的重点人群，包括医务人员，养老机构、长期护理机构、福利院等人群聚集场所脆弱人群及员工，托幼机构、中小学校、监管场所等重点场所人群。
儿童流感高危人群包括年龄<5岁（尤其2岁以下）［26-27］；早产儿［28］；患有基础疾病，包括神经系统疾病(如神经发育异常、神经肌肉疾病)、呼吸系统疾病(如哮喘)、心血管疾病(如先天性心脏病)、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病、镰状细胞病［29］、营养不良［30］、肥胖［31］、接受化疗或免疫抑制治疗者；原发性或继发性免疫缺陷者。高危人群患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高［32-33］。
儿童流感罹患率高于成年人，疾病负担重。一项对全球32个流感疫苗接种随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）中未接种疫苗人群的流感罹患率统计显示，<18岁组的感染率（包括有症状流感和无症状感染）为22.5%（95%CI：9.0%～46.0%），显著高于18～64岁成年人组和≥65岁老年人组（分别为10.7%和8.8%）［34］。一项中国北方地区2018年至2019年流行季儿童和成年人流感感染率的研究显示，儿童流感总体感染率（31%）和甲型H3N2亚型感染率（17%）均显著高于成年人感染率（21%和10%）［35］。儿童罹患流感后发展为重症的风险高。一项关于全球流感相关死亡的模型研究显示，纳入的92个国家中，每年约有9 243～105 690名<5岁儿童死于流感相关呼吸系统疾病［36］。流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤，造成沉重的社会和经济负担［37］。
3.2 重症流感表现［30,43-50］ 体温常超过39 ℃，呼吸频率明显增快，出现气促、喘息等症状，甚至可能伴有吸气性三凹征等呼吸困难表现；呕吐、腹泻等消化道症状更加明显；可表现为极度烦躁、嗜睡、惊厥甚至昏迷；可快速进展为ARDS、脓毒症、休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭、流感相关性脑病，甚至多器官功能障碍。主要死亡原因为呼吸系统并发症和流感相关性脑病或脑炎。
3.3 流感并发症 流感的并发症包括呼吸系统、中枢神经系统、肌肉骨骼、心血管系统、耳鼻喉和其他系统并发症。
3.3.1 呼吸系统并发症 （1）肺炎：是流感最常见的重要并发症［45,51-52］，多见于2岁以下婴幼儿，多于48 h内持续高热或起病2～3 d后体温逐渐升高，常有气促、喘息、发绀、呼吸困难，可伴有呕吐、腹泻等症状；胸部X线片主要表现为斑片阴影、磨玻璃影，少数合并胸腔积液。流感肺炎病程可短至1周，亦可月余。（2）急性喉炎、气管炎（合并金黄色葡萄球菌感染可能导致坏死性气管炎，坏死物堵塞气道可导致突然窒息死亡）［53-54］、支气管炎、塑型性支气管炎。（3）呼吸衰竭。（4）哮喘等慢性肺疾病加重。
3.3.2 中枢神经系统并发症［55-60］ 包括癫痫发作、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征和脑病/脑炎等。常在流感症状发作的1～2 d内出现，可出现惊厥、意识改变、认知功能下降、运动或感觉障碍及精神状态的改变，预后差。儿童流感相关的ANE是一种相对少见、危及生命、快速进展性感染后急性脑病，多在流感起病后12～72 h出现不同程度的意识障碍、惊厥，多在24 h内进展至昏迷、脑疝，甚至死亡。血清转氨酶水平不同程度升高，无高氨血症，脑脊液细胞数正常，蛋白增高。影像学显示多灶性脑损伤，包括双侧丘脑、脑室周围白质、内囊、壳核、脑干被盖上部和小脑髓质等。病死率高达30%～75%。20%的幸存者遗留有严重的神经系统后遗症，不足10%的患儿能够完全康复［59-60］。
3.3.3 肌肉骨骼并发症［61-62］ 包括急性肌炎、横纹肌溶解症等。急性肌炎是流感的一种罕见但严重的并发症，临床特征为对称性下肢疼痛，一半患儿可出现行走困难，最常见于小腿肌肉，受累肌肉极度压痛，严重病例可出现肌肉肿胀和海绵样变性。血清磷酸肌酸酶显著增高。流感患儿轻微的暂时性肌炎伴肌酸激酶轻度升高较典型急性肌炎更常见。流感相关的横纹肌溶解症是一种罕见但严重的并发症，通常表现为急性肌肉疼痛、尿液呈茶色（肌红蛋白尿）、血清肌酸激酶显著升高，严重者可出现急性肾损伤。
3.3.4 心血管系统并发症 包括心肌炎和心包炎，亦有严重暴发性心肌炎病例［63-64］。
3.3.5 耳鼻喉并发症 主要为中耳炎，发生比例约为10%～50%。表现为耳痛、听力下降，多出现在流感症状后3～4 d。
3.3.6 其他系统并发症 如肝肾功能损害。肝脏损害多表现为转氨酶异常、继发性硬化性胆管炎等。肾损害可表现为肌酐水平增高、溶血尿毒综合征、急性肾小球肾炎、急性肾衰竭。可有噬血细胞综合征、免疫功能紊乱、低钾血症等。
3.4 重症流感危险因素 儿童发生重症流感的危险因素见表2［29-31,43,46-47,50,65-68］，流感死亡危险因素见表3［31,45,49-50,68］。
出现以下情况时应考虑流感合并细菌感染：（1）疑似或确诊的流感患儿初始表现为重症流感（重症肺炎、呼吸衰竭、低血压等）；（2）抗IFV治疗后病情一度好转再次恶化；（3）抗IFV治疗 3～5 d后病情仍未好转［69］。
4.2 病原学检查 病原学检查是确定流感诊断的依据，尤其是在非流感季节，主要包括抗原检测、血清学抗体检测、核酸检测、病毒分离培养等4类，不同检查方法各有其优势和局限性（表4）［74-79］。核酸检测具有很高的敏感性和特异性，是流感确诊的首选方法。
推荐意见1：免疫层析法抗原检测适用于各级医院门急诊儿童流感的初步实验室诊断（1B）。
抗原阳性可做出流感的诊断，但由于抗原检测敏感性较低，若阴性，而临床高度怀疑流感，需要应用核酸检测进行复核。
推荐意见2：核酸检测是流感确诊的首选方法，有条件的医院可以直接进行实时荧光定量PCR核酸检测；快速核酸检测适用于各级医院门急诊流感的诊断（1A）。
核酸检测的灵敏度和特异度分别达90%～100%和近100%［80］，快速核酸检测可将检验报告时限缩短至 1 h，适合门急诊流感的精准诊断，但快速核酸检测的通量较低，不适合需要高通量的大样本检测。
推荐意见3：不推荐病毒分离用于流感的常规实验室诊断（1A）。
病毒分离仍为流感诊断的金标准，具有非常高的特异性，但病毒分离培养和毒株鉴定较费时、费力［81］，因此，不推荐病毒分离用于流感的常规临床实验室诊断。
推荐意见4：不推荐单份血清流感特异性IgM抗体阳性作为现症流感的诊断指标（1A）。
流感潜伏期较短，通常1～2 d，而且IgM的产生具有一定窗口期，一般临床起病后1周才可能阳性［82］，因此，流感特异性IgM在疾病早期往往阴性；另外，IgM产生后可持续存在4～8周，无法有效区分急性期感染和既往感染，因此，单份血清流感特异性IgM抗体阳性不能作为现症流感的指标。
4.3 胸部影像学检查
推荐意见5：流感患儿出现呼吸困难、持续高热不退或有其他提示肺部可能受累的表现时，或需对肺部感染治疗效果进行评估时，需要进行胸部影像学检查（1A）。
流感肺炎的影像学表现为肺内斑片状阴影、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者可发展为双肺弥漫的渗出性病灶或实变，重症患儿可见胸腔积液、气漏综合征等表现［16,83］；合并肺气肿时，可见肺野透光度增高［84］。
5.1.1 流感样病例 是指在流感流行季节，病程10 d内出现以下表现：（1）发热，体温≥38 ℃；（2）伴有咳嗽和/或咽痛。
5.1.2 临床诊断病例 是指出现上述流感样症状的患儿，有流行病学史（发病前７ d内在无有效个人防护的情况下与疑似或确诊流感患者有密切接触，或属于流感样病例聚集发病者之一，或有明确传染他人的证据），并排除其他引起流感样症状的疾病。
5.1.3 确诊病例 是指流感临床诊断病例，具有以下１种或以上病原学检测结果阳性：（1）IFV核酸检测阳性；（2）IFV抗原检测阳性；（3）IFV分离培养阳性；（4）急性期和恢复期双份血清IFV特异性IgG抗体水平呈4倍及以上升高。
5.1.4 重症病例 是指流感病例出现以下1项及以上情况者［16,86-87］：（1）呼吸频率增快和/或呼吸困难；（2）神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；（3）持续高热3 d以上，伴有剧烈咳嗽、咯痰；（4）严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；（5）少尿或出现急性肾衰竭；（6）合并肺炎；（7）在不吸氧条件下脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）低于92%；（8）临床及血液学检查提示可能有噬血细胞综合征；（9）原有基础疾病明显加重；（10）需住院治疗的其他临床情况。存在重症流感危险因素的患儿发生重症的概率高，但无危险因素，流感仍可发展成重症、致死［88-91］。
呼吸频率增快（平静时观察1 min）［16］：新生儿～2月龄≥60次/min；2～12月龄≥50次/min；1～5岁≥40次/min；5岁以上儿童≥30次/min。少尿：儿童尿量<0.8 mL/(kg·h)或每日尿量婴幼儿<200 mL/24 h，学龄前儿童<300 mL/24 h，学龄儿童<400 mL/24 h，14岁以上儿童<17 mL/h［16］。
5.1.5 危重病例 是指流感病例出现以下情况之一者［83］：（1）呼吸衰竭；（2）ANE；（3）休克；（4）多脏器功能不全；（5）其他需进行监护治疗的严重临床情况。
5.2 鉴别诊断 流感需要与其他病原体引起的呼吸道感染鉴别，特别是普通感冒和新型冠状病毒感染（表5）［36,92-93］。以神经系统为突出表现者，需要与其他病毒引起的神经系统感染等鉴别。
6.2 抗IFV药物分类、应用及耐药
6.2.1 抗IFV药物分类 目前，已获批临床使用的特异性抗IFV的药物包括以下4类：M2离子通道阻滞剂、神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitors，NAIs）、RNA聚合酶抑制剂和血凝素抑制剂［94］。M2离子通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺，通过阻断M2离子通道功能，抑制病毒脱壳过程，从而阻止病毒复制。M2离子通道阻滞剂因广泛耐药已停用［94］。NAIs如奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦通过抑制NA活性，阻止其裂解宿主细胞表面的唾液酸，从而抑制成熟病毒颗粒释放［94-95］。RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦和玛巴洛沙韦分别靶向RNA聚合酶中PB1和PA，阻止病毒RNA的合成［96-97］ 。血凝素抑制剂阿比多尔抑制早期病毒与宿主细胞的识别与融合过程，阻止病毒进入细胞［94-95］。
6.2.2 抗IFV药物应用
推荐意见6：轻症且非高危儿童可以居家观察。高危儿童建议尽早使用抗流感药物治疗，选择NAIs，5岁以上儿童还可选用RNA聚合酶抑制剂（1A）。
5岁以上健康的轻型流感儿童多可自行康复。WHO建议轻症流感患者应居家并做好防护措施，避免感染他人；多休息，适当多喝水；治疗发热等其他症状；如果症状加重，需及时使用抗IFV药物及就医［98］。高危儿童有流感样症状者即使症状轻也应尽早接受抗IFV药物治疗［28,69,98］。根据我国玛巴洛沙韦说明书，其可以用于5岁以上儿童流感治疗［28,98-99］。
研究发现奥司他韦可缩短症状持续的时间，但会导致恶心和呕吐等不良风险［100-102］。扎那米韦可降低有症状性流感患者的比例，但没有证据证明扎那米韦可缩短儿童流感症状的时间、减少并发症、住院或死亡［103］。与口服奥司他韦治疗相比，静脉滴注帕拉米韦治疗可缩短发热的时间，但两组患者的病死率、住院时间、入院后 48 h 的病毒滴度变化、不良事件发生率差异均无统计学意义［104］。有研究显示，玛巴洛沙韦可用于1岁以上单纯性甲型和乙型流感患儿，包括既往健康以及流感高危儿童［105-107］。目前也在0～18岁中国儿童中观察了其治疗急性单纯性流感的安全性和有效性［108］，玛巴洛沙韦组的恶心和呕吐不良反应发生率显著低于奥司他韦组（P<0.001，OR=4.252 6，95%CI：2.054 9～9.608 0），其他不良反应差异均无统计学意义。玛巴洛沙韦组的平均发热持续时间（1.43 d）明显短于奥司他韦组（2.31 d）（t=16.552，P<0.001）。一项日本真实世界研究显示，玛巴洛沙韦相较奥司他韦可以减少家庭内流感传播（中位家庭内传播率9.57% 比 19.35%）［109］。
推荐意见7：对确诊或疑似流感的重症患儿，推荐尽早（最好48 h内）开始抗IFV治疗，首选NAIs（2B）。
早期给予NAIs可降低流感患儿下呼吸道感染等并发症、住院率、重症流感和死亡的风险，降低高危住院患儿的死亡率以及抗生素的使用［110-115］，且在有合并症的儿童中具有更佳的成本效益［112］。
推荐意见8：不推荐联合使用抗IFV药物治疗儿童流感（1A）。
推荐意见9：不推荐联合使用抗IFV药物或增加药物剂量治疗重症患儿（2B）。
根据2018 年《美国传染病学会临床实践指南》［69］及另外2部成人指南建议，流感治疗均强调尽早开始单一药物抗病毒治疗，而非联合使用。5项临床研究结果［116-120］显示，RNA聚合酶抑制剂联合NAIs治疗、奥司他韦联合利巴韦林和金刚烷胺3药治疗、法匹拉韦联合奥司他韦治疗、奥司他韦联合扎那米韦治疗等均未显示较单用NAIs有更好的疗效，包括临床结局改善、临床症状改善时间、恢复时间和恢复流感前活动能力的时间差异均无统计学意义。仅1篇文献报道涉及12岁以上重症流感住院患儿，结果类似。关于玛巴洛沙韦联合NAIs治疗儿童重症流感的研究显示，联合用药的耐受性良好，且在病毒滴度下降和清除时间方面具有一定优势，但其临床结局并不优于单独使用NAIs［116］。此外，双倍剂量的奥司他韦不能降低重症流感患者的死亡率，在病毒清除和不良事件发生率方面也无获益［121］。
推荐意见10：推荐抗IFV药物应用48 h后可以评估疗效（GPS）。
没有证据提示疗效评估最佳时间。根据药代动力学和药效学数据，5～6个半衰期后血药浓度达到平台期，奥司他韦半衰期为 6～10 h；扎那米韦半衰期为2.5～5.1 h；建议给药48 h后可进行疗效评估。
推荐意见11：经足疗程治疗后核酸仍阳性，如果仍然存在临床表现或有加重，可以考虑继续抗IFV治疗（1C）；如果临床症状缓解，建议停用（GPS）。
根据2018 年《美国传染病学会临床实践指南》［69］及《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)》建议，当病情仍很严重、有病毒复制依据或有免疫抑制状态时，或因严重下呼吸道疾病住院的患者可考虑延长抗病毒疗程至10~14 d。但应考虑进行流感耐药检测，或充分评估是否合并呼吸道其他病原体感染。磷酸奥司他韦颗粒说明书指出连续用奥司他韦6周仍安全有效。
6.2.3 抗IFV药物的用法、用量及疗程 根据美国儿科学会指南、欧盟疾病预防控制中心建议和说明书推荐，见表6［28,107,122-124］。
6.2.4 抗流感药物耐药 IFV随着季节变换及抗病毒药物的应用很容易产生耐药毒株［124-125］，1～5岁儿童流感患者耐药率高于年龄较大儿童、青少年及成人［126］。
根据中国国家流感中心流感每周报告（截至2024年10月27日）耐药性监测显示，目前除21/1 267 株甲型H1N1 pdm09 亚型流感毒株对NAIs敏感性高度降低外，其余甲型H1N1 pdm09 亚型流感毒株均对NAIs敏感；所有甲型H3N2亚型和乙型流感毒株均对NAIs敏感。所有甲型H1N1 pdm09、甲型H3N2亚型和乙型流感毒株均对RNA聚合酶抑制剂敏感［127］。日本流感季大规模使用玛巴洛沙韦后，出现了对玛巴洛沙韦耐药的病毒株［128］。
6.3 流感联合抗菌药物治疗原则
推荐意见12：不推荐流感患儿预防性使用抗菌药物治疗（2A）。
英国牛津大学一项高危儿童流感样病例早期应用抗生素的双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入265例在流感季节出现流感样症状的高危儿童，在发病5 d内，随机口服阿莫西林-克拉维酸钾或安慰剂，对比两组患儿因临床恶化而再就诊情况，结果显示季节性流感样病例的高危儿童早期使用阿莫西林-克拉维酸钾未能减少因临床恶化而再就诊［129］。韩国一项回顾性队列研究比较了奥司他韦联合抗菌药物与单独使用奥司他韦对住院结局的影响，结果显示联合治疗组比奥司他韦单药组住院时间延长了28.5%(95%CI：2.24%～61.48%，P=0.032)，提示确诊流感患儿使用抗菌药物并未减少住院时间［130］。
推荐意见13：重症流感患儿（如广泛性肺炎、呼吸衰竭、低血压等）明确存在合并细菌感染征象时推荐早期经验性使用抗菌药物，并积极寻找细菌感染依据（2A）。
细菌共感染与重症流感病例的发病率和病死率呈显著正相关。4篇队列研究总结了重症流感患者入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的病例（如广泛性肺炎、呼吸衰竭、低血压等）及死亡病例，共1 797例，包括成人和儿童。分析了重症和死亡甲型流感病例的危险因素，显示细菌共感染是重症与死亡病例的危险因素。肺炎链球菌是流感共感染最常见的细菌病原，MRSA 共感染与重症肺炎相关。对于疑似或实验室确诊的重症流感患儿（如广泛性肺炎、呼吸衰竭、低血压等），存在合并细菌感染征象时应早期经验性使用抗菌药物，并积极寻找细菌感染依据。鉴于重症肺炎合并流感患儿中金黄色葡萄球菌感染(包括MRSA)的发生率较高，对MRSA有抗菌活性的药物应纳入危重患儿的经验性治疗方案［131-135］。
6.4 重症流感的免疫治疗
推荐意见14：不推荐常规使用全身糖皮质激素治疗重症流感患儿，除非有其他明确的用药指征（2B）。
关于全身用糖皮质激素治疗重症流感患儿的研究结果存在差异,目前缺乏关于全身用糖皮质激素对重症流感患儿预后影响的高质量临床研究［87］。多项系统综述和荟萃分析发现，糖皮质激素与流感所致肺炎或ARDS成人患者的死亡率和继发感染率升高、ICU住院时间延长等相关［136-140］，且即使ARDS患者经抗IFV治疗后病毒检测已呈阴性时，给予糖皮质激素的益处与风险仍存在争议［137］。中国一项纳入青少年和成人甲型H1N1流感肺炎住院患者的病例对照研究显示［141］，低中剂量的糖皮质激素［（25～150) mg/d］可降低动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)/吸入氧浓度（fraction of inspiration oxygen，FiO2）<300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)的甲型H1N1流感肺炎患者的 30 d 和60 d死亡率；而PaO2/FiO2≥300 mmHg的轻症患者和高剂量糖皮质激素组（>150 mg/d）并不能获益，甚至还会增加前者60 d的死亡率。印度一项回顾性研究发现［142］，合并ARDS的重症流感患儿接受糖皮质激素治疗后死亡风险增加；而韩国的回顾性队列研究却发现［143］，重症流感肺炎患儿接受短期大剂量激素治疗［10 mg/（kg·d），1周内减停］后，发热和氧疗时间缩短，入住ICU的病例减少，肺炎缓解率增加，无死亡率的结果，但研究的证据级别均较低。
目前尚无足够证据支持常规给予重症流感患儿全身用糖皮质激素，但部分情况可能需要使用，如经充分的液体复苏及血管活性药治疗仍未能恢复血流动力学稳定的重症流感合并脓毒性休克［144］或哮喘急性发作［145］或其他严重合并症，如ANE、噬血细胞综合征、暴发性心肌炎等。
推荐意见15：不推荐常规使用被动免疫治疗［包括静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、超免疫球蛋白（hyperimmune immunoglobulin，hIVIG）、恢复期血浆（convalescent plasma，CP）等］重症流感患儿（2B）；部分免疫功能缺陷的患儿可能可以从IVIG治疗中获益（2C）。
被动免疫治疗重症流感患者的研究所能提供的确定性证据很少，尚无法证明其可明确影响此类患者的关键预后［87］。一项多中心、双盲、随机对照的小型临床试验（n=35）显示［146］，成人重症甲型H1N1流感患者在流感症状出现后5 d内应用hIVIG治疗与病毒载量和死亡率降低有关。但另一针对成人甲型或乙型流感住院患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验显示［147］， hIVIG联合标准治疗的效果并不优于安慰剂组，但hIVIG对乙型流感患者的临床结局有益且病毒载量下降，对甲型流感无类似作用。关于IFV或新型冠状病毒导致严重呼吸道感染后接受CP或IVIG治疗的安全性和有效性的系统综述，纳入了30项RCT和2项非RCT［148］，CP与标准治疗或安慰剂治疗相比、CP与新鲜冰冻血浆或IVIG、hIVIG与标准治疗或安慰剂治疗相比，各组在全因死亡率和不良事件发生率等方面差异均无统计学意义。关于儿童的研究显示［149］，存在原发性免疫缺陷病的甲型H1N1流感患儿可在定期接受IVIG的替代治疗中获益。由于被动免疫制剂的分离和制造对技术能力和经济花费的要求较高，在重症流感患者中的可用性也受到限制，故不推荐常规对重症流感患儿使用被动免疫治疗。
6.5 支气管镜介入治疗在流感中的应用
推荐意见16：流感患儿有气道阻塞征象时应尽早行支气管镜干预（1B）。
IFV引起的下呼吸道感染易造成气道黏膜损害，分泌物增多，可形成黏液栓阻塞气道，甚至出现塑型性支气管炎。当患儿出现明显气道阻塞症状及体征，影像学提示肺不张、单侧肺气肿、纵隔气肿、单侧或双侧肺实变，尤其是实变内支气管充气征消失、树芽征等小气道病变，应尽早进行支气管镜干预。呼吸机治疗患儿如出现峰压明显升高，潮气量下降，氧合不良，经常规解痉、吸痰治疗不能缓解时，也应尽早行支气管镜检查及治疗［150］。多个病例报告［151-155］显示，重症流感肺炎与塑型性支气管炎发生密切相关，早期行支气管镜干预治疗可改善预后。支气管镜介入技术属于有创操作，应把握好指征，术前充分准备，术中规范操作，术后密切观察，熟知相关并发症并做好应急预案［150-155］。
6.6 中药治疗
推荐意见17：临床诊断及确诊流感轻症病例可给予中医药治疗（2A）。
具体中药参见《儿童流行性感冒中西医结合诊疗指南》［156］、《儿童流行性感冒中西医结合防治专家共识》［157］。
我国批准上市的流感疫苗包括三价灭活疫苗（inactivated influenza vaccine，IIV）3、三价减毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）3和四价灭活疫苗（IIV4），其中IIV3和IIV4有裂解疫苗和亚单位疫苗，可用于≥6月龄人群接种，包括0.25 mL和0.5 mL两种剂型；LAIV3为冻干制剂，用于3~17岁人群，每剂次0.2 mL。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任何一种流感疫苗，无优先推荐。通常接种流感疫苗2~4周后，可产生具有保护水平的抗体。为保证接种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议最好在当地流感流行季前完成免疫接种，整个流行季节都可以接种。同一流感流行季节，已按照接种程序完成全程接种的人员，无需重复接种。
6月龄～8岁儿童，对于灭活流感疫苗，既往未接种过流感疫苗者，首次接种需接种2剂次（2剂次选择同一剂型的疫苗）,间隔≥4周；以前接种过1剂或以上流感疫苗的儿童，则建议接种1剂。≥9岁儿童仅需接种1剂。IIV的接种采用肌内注射。对于LAIV，无论是否接种过流感疫苗，仅接种1剂次。LAIV的接种采用鼻内喷雾法，严禁注射。
中国浙江省开展的研究显示，2016年至2018年流行季对6~72月龄儿童中灭活流感疫苗的保护效果为58%（95%CI：31%~74%）［158］。<9岁儿童首次接种IIV时，接种2剂次比1剂次能提供更好的保护作用［159］。经鼻腔接种LAIV后可诱导血清和鼻黏膜均产生抗体，同时也可诱导细胞介导的免疫反应［160］。一项2016年至2017年流感流行季在我国东部地区3~17 岁儿童中开展的RCT 研究评价了LAIV3的效力，结果发现疫苗对流感的保护效力为62.5%（95%CI：27.6%~80.6%）［161］。儿童接种流感疫苗还能减少父母缺勤及对其他人群起到间接保护作用。
7.2 药物预防 对于不能采用疫苗预防的人群和以下重点儿童可采用药物预防。
推荐人群包括［16］：(1)有流感疫苗禁忌证的流感并发症高危儿童；(2)接种流感疫苗2 周内尚未获得最佳免疫力的高危儿童；(3)与未接种流感疫苗的高危儿童或24月龄以下婴幼儿有持续接触或密切接触的、未接种流感疫苗的家庭成员或医务人员；(4)封闭机构环境下(如托儿所、月子中心等)与高危儿童有密切接触的未接种疫苗的工作人员或儿童；(5)作为高危儿童疫苗接种的补充，包括免疫功能受损的儿童和接种疫苗后未产生足够保护性抗体的高危儿童；(6)与确诊流感患者密切接触的家庭成员、流感高危人群的暴露后化学预防；(7)根据当地监测数据，社区内流行的IFV株与疫苗株不匹配时，作为流感高危儿童及其家庭成员、密切接触者、医务人员的抗病毒化学预防。
对符合预防性用药指征者建议早期（尽量于暴露后48 h内）使用，连用至末次暴露后7 d；未能于暴露后48 h 内用药者，仍建议预防给药。因为安全性及有效性的数据有限，美国儿科学会指南不常规推荐化学预防用于3月龄以下的婴儿［28］。
7.3 非药物预防措施 采取日常防护措施可有效减少流感的感染和传播，包括保持良好的呼吸道卫生习惯，咳嗽或打喷嚏时用纸巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，尽量避免触摸眼睛、鼻或口；均衡饮食，适量运动，充足休息等；避免近距离接触流感样症状患者；在流感流行季尽量减少去人群聚集场所。
一旦出现流感样症状，应居家休息，进行健康观察，不带病上班、上课，接触家庭成员时戴口罩，减少疾病传播；如发现病情进行性加重，则应尽快去医院就诊，患儿及陪护人员佩戴口罩，避免交叉感染。
徐保平和曹玲对本文有同等贡献
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